PD-1/PD-L1在非小细胞肺癌中的临床研究进展

杨德松 苏敏 综述 王文祥 审校

·综述·

PD-1/PD-L1在非小细胞肺癌中的临床研究进展

杨德松 苏敏 综述 王文祥 审校

近年来，免疫治疗在癌症研究中取得了突飞猛进的发展。以程序性死亡受体-1（programmed cell death-1，PD-1）及其配体程序性死亡配体-1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）为靶点的免疫治疗药物在非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的治疗中显示出了良好的疗效和耐受性，治疗前景值得期待。本文对PD-1/PD-L1治疗NSCLC的临床研究现状进行综述。

免疫治疗 程序性死亡受体-1 程序性死亡配体-1 非小细胞肺癌

肺癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，其发病率与病死率常年居于恶性肿瘤之首，且近年来均呈上升趋势。非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）约占原发性肺癌的85%，多数患者在诊断时已处于中晚期而失去手术机会［1-2］。对于Ⅳ期NSCLC患者，目前治疗方案主要包括以含铂类药物为基础的系统性化疗、分子靶向治疗、免疫治疗、中医药治疗及姑息放疗等对症支持治疗。尽管新的治疗药物和治疗方式不断被开发，但NSCLC患者的总生存期仍不理想，平均生存期仅12.9个月，5年生存率则低于15%［3-4］。

近年来，免疫治疗在癌症研究中取得了突飞猛进的发展，其中以程序性死亡受体-1（programmed cell death-1，PD-1）及其配体程序性死亡配体-1（pro⁃grammed cell death-ligand 1，PD-L1）为靶点的免疫治疗药物在黑色素瘤的治疗中显示出了良好的疗效和耐受性，多项药物已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗晚期黑色素瘤［5］。PD-1/PD-L1抑制剂pembrolizumab和nivolumab等在晚期或转移性NSCLC中也显示出了令人惊喜的疗效，给NSCLC患者带来了新的希望。本文对PD-1/PD-L1抑制剂治疗NSCLC的临床研究现状进行综述。

1 PD-1和PD-L1的结构和生物特性

PD-1是1992年由Ishida等［6］从凋亡的小鼠T细胞杂交瘤中发现的一种免疫抑制性受体，是CD28/CTLA-4家族成员。PD-1的细胞质区尾部有2个酪氨酸残基，其中碳端的酪氨酸残基参与构成免疫受体酪氨酸转换基序（immunoreceptor tyrosine-based switch motif，ITSM），氮端的酪氨酸残基参与构成免疫受体酪氨酸抑制基序（immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif，ITIM）［7］。PD-1与其配体结合后，ITSM发生磷酸化，募集蛋白酪氨酸磷酸酶Src同源蛋白2，使下游的脾酪氨酸激酶和磷脂酰肌醇3激酶发生去磷酸化，传递抑制性信号，发挥负性调节作用，从而使T细胞受体及B细胞受体信号途径对效应分子的激活受到抑制，最终抑制淋巴细胞增殖及细胞因子的产生［8-9］。PD-1免疫激活后主要表达于CD4+和CD8+T细胞、NK细胞、B淋巴细胞、单核细胞及树突状细胞。PD-1有PD-L1和程序性死亡配体-2（programmed death ligand-2，PD-L2）两种配体［10］。PD-L1（B7-H1或CD274）是PD-1的主要配体，表达于恶性肿瘤细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞、抗原提呈细胞、巨噬细胞和血管内皮细胞，PD-L2则仅表达于巨噬细胞和树突状细胞［11］。

2 PD-1和PD-L1信号通路与NSCLC

在健康机体组织中，免疫系统受到相关刺激而激活，能迅速应答产生强大的杀伤作用，避免局部病变扩散，稳定机体内环境。免疫检查点在人体免疫系统中起到保护作用，防止淋巴细胞过度激活而导致炎症损伤等，减少自身免疫损害［12］。而肿瘤正是利用人体免疫系统这一特点，通过过度表达免疫检查点分子，抑制人体免疫系统反应，逃脱人体免疫监视与杀伤，从而促进肿瘤细胞的生长［13］。PD-1/PDL1信号通路就是肿瘤细胞用于抑制机体免疫的有力武器［14］。PD-L1在NSCLC组织中的表达要高于正常对照组织，Konishi等［15］对52例手术切除的NSCLC组织标本进行免疫组织化学染色，结果显示所有肿瘤标本均表达PD-L1，PD-L1阳性区域的肿瘤特异性T淋巴细胞的数量和表达PD-1的百分率显著低于PDL1阴性区域，提示PD-1/PD-L1在NSCLC的抗肿瘤免疫中发挥负调控作用。

3 抗PD-1抗体与NSCLC

3.1 nivolumab（BMS-936558）

nivolumab是一种拮抗PD-1的IgG4单克隆抗体，可以阻断PD-1与PD-L1和PD-L2的结合，也是首个对NSCLC表现出正面结果的PD-1抑制剂［16］。Topa⁃lian等［17］进行一项Ⅰ期临床试验，76例NSCLC患者给予1、3、10 mg/kg nivolumab治疗，每2周给药1次，治疗8周。结果显示，nivolumab对14例患者有效，总有效率为18%，1、3、10 mg/kg剂量组的客观缓解率分别为6%、32%、18%；组织学分型鳞癌的有效率为33%（6/18），非鳞癌为12%（7/56）。Gettinger等［18］报道一项临床试验，试验中nivolumab每2周给药1次，8周为1个周期，给药时长为96周，采用静脉注射给药方式分别给药1、3、10 mg/kg。129例经前期治疗后的晚期NSCLC患者入组使用nivolumab（55%的患者之前接受三线及以上的系统治疗），客观有效率为17%，中位生存时间为9.9个月，1、2、3年的生存率分别为42%、24%和18%。其中，37例给予3 mg/kg nivolumab的患者1、2、3年的生存率分别为56%、42%、27%。3 mg/kg组患者的中位生存时间为14.9个月，而1、10 mg/kg组患者的中位生存时间均为9.2个月。nivolumab对鳞癌和非鳞癌患者有效率相近。治疗过程中，41%患者出现药物相关不良反应，14%患者发生3～4级不良反应，2%患者因肺炎而在试验早期死亡，患者总体耐受良好，没有达到最大耐受剂量。此外，Borghaei等［19］报道一项针对一线化疗失败后的肺转移性鳞状细胞癌的3期随机对照临床研究（Chenk-Mate017），共纳入272例患者，结果显示，nivolumab组（3 mg/kg体质量，每2周1次）对比多西他赛化疗组（75 mg/m2，每3周1次），无进展生存期为3.5个月vs.2.8个月，中位总生存期为9.2个月vs.6.0个月，18个月生存率为28%vs.13%，客观缓解率为20%vs.9%。作者同时报道了另一项针对一线化疗失败后的肺转移性腺癌的3期随机对照临床研究（CheckMate057），纳入582例非鳞癌患者，nivolumab组（3mg/kg体质量，每2周1次）对比多西他赛组（75mg/m2，每3周1次），无进展生存期为2.3个月vs.4.2个月，总生存期为12.2个月vs.9.4个月，客观缓解率为19%vs.12%。以上两项研究中，nivolumab无论在鳞癌还是非鳞癌NSCLC患者二线治疗中，显示出的疗效和安全性均显著优于多西他赛。

基于上述的疗效和良好的耐受性，nivolumab被FDA批准用于治疗以铂类为基础的化疗或化疗后疾病出现进展的晚期或转移性鳞状NSCLC患者。然而在2016年ESMO会议上公布了一项3期随机对照临床试验（CheckMate026）显示，纳入的541例PD-L1＞1%、未经治疗的晚期NSCLC患者，与铂类标准化疗相比，nivolumab未显示出明显的优势。对于423例PD-L1表达≥5%的患者，nivolumab组对比化疗组，无进展生存期为4.2个月vs.5.9个月，总生存期为14.4个月vs.13.2个月，不良反应发生率为71%vs.92%，严重不良反应发生率为18%vs.51%。nivolumab未能成功挑战一线治疗方案。

目前，其他一些在美国国立卫生院（NIH）的临床试验网站（http：//www.clinicaltrails.gov）上注册的评估Nivolumab治疗NSCLC疗效的临床试验包括：评估nivolumab对一线化疗后进展的晚期或转移性鳞状NSCLC的疗效和安全性（NCT02066636）；评估nivolumab对既往至少经过二线治疗的晚期或转移性鳞状NSCLC的疗效（NCT01721759）；对比nivolumab单药治疗和nivolumab联合地西他滨/四氢尿苷治疗NSCLC疗效（NCT 02664181）；评估nivolumab联合HBI-8000治疗包括NSCLC的实体瘤疗效和安全性的Ⅰb/Ⅱ期临床研究（NCT02718066）；评估nivolumab联合ipilimumab治疗晚期NSCLC疗效（NCT02350764）；对比nivolumab单药治疗和nivolumab联合Sym004治疗EGFR扩增的鳞状NSCLC疗效的Ⅰb/Ⅱb期研究（NCT02924233）；评估nivolumab新辅助治疗对可手术的NSCLC影响的临床研究（NCT02259621）等。

3.2 pembrolizumab（MK-3475）

pembrolizumab是一种高选择性的人源化拮抗PD-1的IgG4抗体，可以阻断PD-1与PD-L1和PDL2的结合［20-21］。一项Ⅰ期临床研究纳入5例晚期NSCLC患者，每2周静脉滴注1次10 mg/kg pembroli⁃zumab，至疾病进展或出现不可耐受的不良反应［22］。1例患者获得部分缓解，该患者出现的不良反应包括3级谷草/谷丙转氨酶升高和1级肺炎。其他所有患者对pembrolizumab表现出良好的耐受性。Patnaik等［23］报道一项Ⅰ期临床研究纳入38例早期接受过二线治疗的NSCLC患者，患者接受10 mg/kg pembroli⁃zumab治疗，每3周给药1次，9周评价1次疗效直至疾病进展。所有患者的客观缓解率为24%，平均无进展生存期为9.1周。9例PD-L1表达阳性患者的有效率为67%，而24例PD-L1表达阴性的患者的有效率仅为4%。53%患者出现药物不良反应，包括皮疹（21%）、瘙痒（18%）、乏力（16%）、1～2级腹泻（13%）。仅1例患者出现3～4级不良反应（3级肺水肿）。后续的临床试验纳入221例NSCLC患者，102例给予10 mg/kg pembrolizumab治疗，每2周给药1次，119例给予10 mg/kg pembrolizumab治疗，每3周给药1次［24］。初步的疗效分别根据irRC/RECIST标准判断，患者总有效率为15%/21%，PD-L1表达阳性患者的总有效率为16%/24%，PD-L1表达阴性患者的总有效率为18%/8%。48%患者出现1～2级药物相关不良反应，包括乏力（13%）、食欲下降（6.5%）、关节痛（6.1%）、瘙痒（5.4%）、皮疹（4.7%）和发热（3.6%）。3～4级药物相关不良反应的发生率为6%，3例患者出现3级肺炎。

一项纳入305例PD-L1表达≥50%的NSCLC患者的Ⅲ期临床试验（Keynote024）中，pembrolizumab显示出良好的疗效和安全性［25］。pembrolizumab组（固定剂量，每3周200 mg）对比化疗组结果显示，无进展生存期为10.3个月vs.6.0个月，6个月总生存率为80.2%vs.72.4%，客观反应率为44.8%vs.27.8%，不良反应发生率为73.4%vs.90.0%，严重不良反应发生率为26.6%vs.53.3%。一项针对局部晚期或转移性NSCLC患者的Ⅱ/Ⅲ期随机对照临床研究（Key⁃note010）结果提示［26］。该研究纳入1 034例PD-L1表达呈阳性且既往接受过至少一种化疗方案的患者，其中EGFR或ALK阳性的患者，已接受过相应的靶向药治疗。患者分别每3周给予1次标准剂量2 mg/kg pembrolizumab，高剂量10 mg/kg pembrolizumab或75 mg/m2多西他赛，中位总生存时间分别为10.4个月vs.12.7个月vs.8.5个月，无进展生存时间分别为3.9个月vs.4.0个月vs.4.0个月；在PD-L1表达≥50%的患者中，中位总生存时间分别为14.9个月vs.17.3个月vs.8.2个月，无进展生存时间分别为5.0个月vs.5.2个月vs.4.1个月；严重不良反应发生率分别为12.7%vs.16.0%vs.35.3%。

根据前期试验中对NSCLC的良好疗效和耐受性，pembrolizumab经FDA获批用于治疗鳞状和非鳞状转移性NSCLC。后期相关临床试验正在进行，在clinicaltrails网站上注册的研究包括：pembrolizumab治疗转移性非鳞NSCLC患者（NCT02955758）；pembrolizumab治疗PDL1阳性NSCLC患者（NCT02007070）；pembrolizumab在中国NSCLC患者中的有效性安全性评价（NCT 02835690）；pembrolizumab联合多西他赛治疗NSCLC患者（NCT02574598）；pembrolizumab与铂类化疗对转移性NSCLC的比较（NCT02142738）；pembrolizumab联合Nab-紫杉醇治疗NSCLC患者（NCT02733250）；pem⁃brolizumab单药或联合acalabrutinib治疗晚期NSCLC患者（NCT02448303）；pembrolizumab单药或联合necitu⁃mumab治疗晚期（Ⅳ期）NSCLC患者（NCT02451930）；pembrolizumab单药或联合vorinostat治疗晚期（Ⅳ期）NSCLC患者（NCT02638090）等。

4 抗PD-L1抗体与NSCLC

4.1 MPDL3280A（atezolizumab）

MPDL3280A是人源化拮抗PD-L1单克隆IgG1抗体，其结构中包含一个重组的Fc片段，能结合到循环免疫细胞的Fc受体［27-28］。在一个剂量递增Ⅰ期临床试验中，171例晚期或转移性实体瘤患者（包括NSCLC、黑色素瘤、胃癌、肾细胞癌、结直肠癌）注射≤1 mg/kg（n=9），3 mg/kg（n=3），10 mg/kg（n=35），15 mg/kg（n=57）和20 mg/kg（n=67）MPDL3280A，每3周给药1次［29］。所有患者均达到最大耐受剂量，也未出现剂量限制性毒性。患者接受的中位治疗时间为127 d，39%患者出现3～4级不良反应，包括肝炎、皮疹和结肠炎，但未出现3级以上的肺炎，患者总体耐受良好。对122例患者进行疗效评价，总缓解率为22%（25/122），24周无进展生存期为44%。PD-L1阳性患者的总缓解率和疾病进展率分别为39%（13/33）和12%（4/33），PD-L1阴性患者的总缓解率和疾病进展率分别为13%（8/61）和59%（36/61）。另外，在2013年欧洲癌症大会（ECCO）上公布的一项1期临床试验结果显示，26%的吸烟者对MPDL3280A治疗有反应，而不吸烟者有反应率仅为10%，MPDL3280A对吸烟者中的疗效要优于不吸烟者。吸烟能导致肿瘤产生更多的基因突变，使得吸烟者的免疫系统更容易对PD-L1抑制剂产生响应。在2016年世界肺癌大会（WCLC）上，公布了一项二线MP⁃DL3280A（1 200 mg）和多西他赛（75 mg/m2）对经含铂化疗失败后的非选择NSCLC患者的对比研究（OAK）结果。对首批850例患者（主要研究人群）进行分析，结果显示，MP⁃DL3280A与多西他赛相比，中位总生存时间为13.8个月vs.9.6个月；在PD-L1表达≥1%的患者中，中位总生存时间分别为15.7个月vs.10.3个月；在非鳞癌患者中，客观缓解率为14.4%vs.15.2%；在鳞癌患者中，客观缓解率为11.6%vs.8.2%。这些结果提示，MPDL3280A在ITT人群中，包括所有组织亚型（不论PD-L1的表达情况），都具有临床获益。

目前，多项评估MPDL3280A治疗NSCLC疗效和安全性的临床试验在clinicaltrails网站上注册，包括：MPDL3280A治疗PD-L1阳性晚期NSCLC患者的Ⅱ期临床试验（NCT02031458，NCT01846416）；对比MP⁃DL3280A和多西他赛对铂类治疗失败的晚期或转移性NSCLC患者疗效的Ⅲ期随机对照临床试验（NCT02008227）；评估放疗是否会增加MPDL3280A对转移性NSCLC患者的疗效的研究（NCT02463994）；MPDL3280A联合厄洛替尼或阿雷替尼治疗NSCLC患者（NCT02013219）；MPDL3280A联合贝伐单抗和（或）化疗药物治疗NSCLC患者（NCT01633970）；MPDL3280A联合Nab-紫杉醇和卡铂治疗NSCLC患者（NCT 02716038）；MPDL3280A联合rociletinib治疗EGFR突变的晚期或转移性NSCLC患者的Ⅰb/Ⅱ期临床研究（NCT02630186）等。

4.2 BMS-936559

BMS-936559是对PD-L1具有高亲和力的IgG4单克隆抗体，能抑制PD-L1与PD-1和CD80受体的结合［30］。一项Ⅰ期多中心临床试验评估BMS-936559对207例实体瘤患者（75例晚期NSCLC、55例黑色素瘤、14例胰腺癌、7例胃癌、4例乳腺癌）的疗效，每2周给药1次，剂量分别为0.3、1、3、10 mg/kg，中位治疗时间为12（2～111）周［30］。所有患者均未达到最大耐受剂量，91%患者出现药物相关不良反应，9%患者出现3～4级不良反应。试验观察到3 mg/kg和10 mg/kg的BMS-936559对NSCLC患者有临床疗效，3 mg/kg组的客观缓解率为8%（1/13），10 mg/kg组的客观缓解率为16%（4/25）。但是，目前没有开展该抗体针对NSCLC的临床试验。

4.3 MEDI-4736

MEDI-4736是一种人源化拮抗PDL1的IgG1抗体，与MPDL3280A相似都在Fc受体片段有突变，能抑制PD-L1与PD-1和CD80受体的结合［16］。2014年在ASCO年会上公布了一项MEDI-4736的1期剂量递增研究，155例晚期NSCLC患者（40%鳞癌，60%非鳞癌）中，48%的患者既往接受过三线或更多线的治疗。5例患者（3%）出现了3～4级不良反应。58例患者可评价疗效，其中9例患者（16%）达到部分或者完全缓解。MEDI-4736对PD-L1阳性表达患者的有效率为25%，而对PD-L1阴性患者的有效率仅为3%。

目前，在clinicaltrails网站上注册的评估MEDI-4736的临床试验有：MEDI-4736对局部晚期或转移性NSCLC患者（ⅢB～Ⅳ期）疗效的Ⅱ期临床研究，纳入的患者至少接受过2线治疗且至少接受过1次含铂类药物化疗（NCT02087423）；评估MEDI-4736联合或不联合SBRT对ⅠB和Ⅱ期NSCLC患者疗效的Ⅱ期随机临床研究（NCT02904954）；评估MEDI-4736联合吉非替尼对NSCLC患者安全性和有效性的Ⅰ期临床研究（NCT02088112）。

5 结语

以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫疗法改变了多年的NSCLC治疗模式。增加了PD-L1的表达检测，将患者人群更加细分化，提出新的治疗方案。对于PD-L1表达≥50%的EGFR/ALK/ROS1阴性的患者，一线可以直接选用PD-1单抗，或在化疗、靶向治疗失败的二线及三线治疗上均可以使用PD-1单抗；对于ROS1重排阳性的患者，一线推荐靶向药物，疾病进展后可以进行PD-1免疫治疗。现有的靶向PD-1/PD-L1免疫检查点的单抗药物研究前景光明，为晚期和转移性NSCLC的治疗提供了新的选择，也为防治肿瘤转移复发带来了希望。同时，还需要进行更多更深入的研究来筛选合适的生物标记物并评估PD-1/PD-L1抑制剂与其他治疗方法联合应用治疗NSCLC的临床价值，为患者提供个体化、最优化的免疫治疗。

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（2017‐02‐13收稿）

（2017‐04‐27修回）

（编辑：杨红欣校对：孙喜佳）

Research progress on PD-1/PD-L1 in the treatment of non-small cell lung cancer

Desong YANG,Min SU,Wenxiang WANG

Wenxiang WANG;E‐mail:wwx78@foxmail.com
Second Department of Thoracic Surgery,Hunan Cancer Hospital,The Affiliated Cancer Hospital of Xiangya School of Medicine,Central South University,Changsha 410013,China

In recent years,immune therapy for the treatment of cancer has made remarkable progress.The monoclonal antibodies of programmed death‐1(PD‐1)and programmed death‐ligand 1(PD‐L1)have shown considerable responses and good tolerance in the treatment of non‐small cell lung cancer(NSCLC).In this review,we summarized the current clinical status and future direction of PD‐1/PD‐L1 in NSCLC.

immune therapy,programmed death‐1,programmed death‐ligand 1,non‐small cell lung cancer

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.14.159

湖南省肿瘤医院，中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院胸外二科（长沙市410013）

王文祥wwx78@foxmail.com

杨德松专业方向为胸部肿瘤的基础研究与临床治疗。

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