GnRHa对妇科恶性肿瘤患者化疗中卵巢功能保护作用

郑婧 关崇丽 王惠玲 刘青

GnRHa对妇科恶性肿瘤患者化疗中卵巢功能保护作用

郑婧 关崇丽 王惠玲 刘青

随着当今医疗手段和技术的提高, 大部分恶性肿瘤都会通过放疗或化疗的方式得到缓解或治愈。但是这种医治手段在治疗过程中会对人体造成一定的损伤, 尤其是女性的卵巢功能, 导致女性在放疗和化疗后出现月经不调、绝经、闭经等不良症状。因此, 如何减轻化疗对女性卵巢功能的损伤,加强对卵巢功能的保护研究, 已经成为当今医学研究的重点。

促性腺激素释放激素激动剂 ；妇科；恶性肿瘤；卵巢功能

目前, 恶性肿瘤患者为了能够有效地控制病情, 大多数患者都需要采取化疗作为辅助治疗, 但是治疗过程中所使用的一些药物会对患者某个身体器官的功能造成损伤［1］。如果女性卵巢的储备能力减弱, 卵巢内的卵泡数量就会减少, 造成卵巢早衰, 对女性的生育功能造成影响, 严重的还会导致不孕不育、增加流产率、提高心血管疾病的病发率等, 极大的影响了女性患者的生活质量和心理健康。

1 促性腺激素释放激素激动剂(GnRHa)的概述

GnRHa作为由人工合成的一种促性腺激素的释放激素,是多肽物质, 对促性腺具有很强的抑制作用。GnRHa会对促性腺功能出现抑制效应, 主要通过与垂体促黄体激素释放激素的受体相结合, 从而抑制黄体生成激素分泌。它与天然促性腺激素释放激素(GnRH)相比, 生物活性比较强。生物活性比天然的GnRH生物活性低的话, 被称为GnRH拮抗剂。两者除了生物活性不同外, 抑制机理也不同, GnRH拮抗剂是根据GnRHa占领受体, 但是不发生受体后效应来实现其抑制效应。而GnRHa抑制效应的原理是依靠垂体促性腺激素具有的脱敏作用, 从而抑制细胞对配体激素的反应［2,3］。

2 GnRHa的实验研究

2.1 GnRHa注射的合理计量实验

2.1.1 实验所需要的材料和注意事项 选用从河北省动物实验中心购买的近交系、鼠龄在12周的雌性大白鼠, 并对其喂食不带有感染疾病微生物的颗粒饲料和饮用通过净化后的水, 室温控制在18～24℃, 空气湿度保持在40%～50%, 光照时间为12 h/d, 采用正规药品公司生产的GnRHa, 对大白鼠进行分组试验。

2.1.2 GnRHa注射剂量的确定 选取实验大白鼠15只, 随机分为第一组、第二组和第三组, 每组5只。分别对三组的大白鼠进行皮下注射不同剂量的GnRHa。第一组每只注射0.15 mg, 第二组每只注射0.25 mg, 第三组每只注射0.35 mg。在注射GnRHa的前后3～8个发情期的早期要分别对大白鼠的血清进行采集, 测量血清当中雌二醇和卵泡刺激素(FSH)的浓度, 画出相应的浓度随时间的变化曲线图, 得出不同时间段内的曲线面积。通过实验发现, 第一组的大白鼠在用药第4个周期后, 血清当中的雌二醇和FSH的浓度开始逐步回升, 到第8个周期时, 基本恢复到最初的浓度水平。第二组和第三组在用药的第4个周期时, 大白鼠体内血清的雌二醇和FSH的浓度已经降低到了3.6 pmol/L和1.0 U/L以下, 说明第一组大白鼠所注射的GnRHa剂量对大白鼠卵巢的抑制效果没有第二组和第三组的效果好。并且第二组和第三组的大白鼠在注射不同剂量的GnRHa后, 对大白鼠卵巢的抑制效果基本没有差别, 也就是说, GnRHa的注射剂量从0.25 mg增加到0.35 mg并不能提升药品的抑制水平［4］。因此, 第二组的GnRHa注射剂量比较合理, 在之后的实验当中都统一采用0.25 mg。

2.2 GnRHa对卵巢功能保护作用的实验

2.2.1 对大白鼠进行分组实验 选取实验大白鼠80只, 随机分为第一、二、三、四组, 每组20只, 通过采取不同形式的皮下注射, 对照各组大白鼠的卵巢重量、血清的雌二醇、FSH浓度、卵泡数量、卵泡直径等方面进行观察分析。第一组：每隔15 d对大白鼠注射一次0.3 ml的生理盐水, 共注射3次。第二组：每隔15 d对大白鼠注射一次0.25 mg的GnRHa, 共注射3次。第三组：在实验开始15 d后, 对大白鼠进行一次50 mg/kg负荷量环磷酰胺(CTX)的腹腔注射, 之后每隔1 d对大白鼠注射一次CTX 5 mg/kg, 共注射30次。第四组：结合第二组和第三组的注射方式, 对大白鼠进行联合注射。

2.2.2 检查大白鼠双侧卵巢的重量 当实验进行30 d后,随机选取每个小组10只大白鼠, 分别对大白鼠进行解剖取出它的双侧卵巢, 并对卵巢的重量、卵巢中卵泡的数量和直径进行逐一测量, 记录下相应的数据。再过15 d后(即实验结束后), 对每组剩下的大白鼠进行解剖, 分别取出它的双侧卵巢并逐一的对其重量和卵巢中卵泡的数量和直径进行测量, 记录下相应的数据。通过对各组数据的对照分析后发现：第二组和第四组, 由于注射的药物当中含有一定剂量的GnRHa, 大白鼠卵巢的重量要比其他两个没有注射GnRHa的较低, 并且, 在实验结束停止注射后, 卵巢重量会很快的恢复正常。第三组中, 在注射CTX后, 虽然也会使卵巢的重量明显降低, 但是在实验结束停止注射后, 卵巢重量不能够恢复正常。

2.2.3 检测大白鼠卵巢内卵泡的数量 分别提取并查看4个小组的大白鼠在实验第30天和第45天时卵巢内卵泡的数量, 并逐一对照后发现, 第二组中, 卵泡的数量要比其他三组中要多, 第三组最少, 第一组和第四组的数量之间虽然存在一定的差距, 但是相差很小, 无统计差别。

2.2.4 检测大白鼠血清中雌二醇和F S H的浓度 通过对大白鼠阴道的分泌物进行检测, 确定它的性周期, 并每隔15 d采集一次大白鼠的血清, 检测它血清当中雌二醇浓度和FSH的浓度。通过检测发现, 第二组和第四组在每次注射药物后,大白鼠血清中雌二醇浓度和FSH的浓度会显著降低, 但是第三组在每次注射药物后, 大白鼠血清中雌二醇浓度和FSH的浓度会显著升高, 且第三组和第一组数据没有明显差距。通过以上的实验表明, 对大白鼠注射GnRHa, 不仅不会降低大白鼠卵巢重量, 减少卵泡的数量, 还能够有效地降低大白鼠血清中雌二醇浓度和FSH的浓度。因此, GnRHa可以保护女性患者在化疗过程中药物对卵巢的损伤。

3 讨论

女性恶性肿瘤患者进行化疗时, 最容易出现的就是卵巢早衰, 因为卵巢早衰是化疗的并发症之一, 在进行化疗后,很多患者就会出现不孕不育、性生活质量下降、流产率高和心血管疾病高发以及骨质疏松等症状, 对患者的生活质量和身心健康造成了很大的影响。目前, 临床上对卵巢保护的措施也有很多, 比如在化疗以前对胚胎、卵母细胞、卵巢组织进行冷冻和服用避孕药等, 虽然这些措施可以达到效果, 但是因为存在一些弊端, 比如技术要求高、费用高、可操作性差等, 所以在临床上得不到应用［5-7］。服用避孕药可以使卵巢处于一种抑制的状态, 减低了化疗药物对患者卵巢的敏捷性, 从而达到对卵巢的保护作用。

综上所述, 女性恶性肿瘤患者在进行化疗的过程中, 使用一定剂量的GnRHa会对女性的卵巢起到很好的保护功能,但是GnRHa作为新型的一种药物, 在临床的医治过程中应该如何正确的使用、患者的可接受程度、药品的治疗机理都还不够成熟。因此, 还需要进一步对GnRHa的探索和研究。

［1］ 王丹青, 李清丽, 尹如铁.GnRH类似物对化疗患者卵巢功能保护的研究进展.实用妇产科杂志, 2016, 32(10):727-729.

［2］ 徐小敏, 余晓, 夏利花, 等.GnRH-a在女性恶性肿瘤化疗中的卵巢功能保护价值研究.中国妇幼保健, 2015, 30(7):1028-1030.

［3］ 马睿, 吴素慧, 倪妍.GnRHa对卵巢癌术后辅助化疗患者卵巢的保护作用的研究.中外女性健康研究, 2016(14):3-4.

［4］ 郑满足.GnRHa保护乳腺癌化疗患者卵巢功能的meta分析.广西医科大学, 2015, 2(3):4-5.

［5］ 张春梅, 李静, 吕娟, 等.促性腺激素释放激素类似物对卵巢肿瘤化疗患者卵巢功能的保护作用.中国药物与临床, 2016, 16(9):1300-1302.

［6］ 林琼燕.GnRHa对裸鼠卵巢癌移植瘤模型的化疗效果影响及卵巢功能保护的实验研究.广州医学院, 2010.

［7］ 彭萍, 杨冬梓, 郑澄宇, 等.促性腺激素释放激素激动剂在化疗患者卵巢功能保护中应用的研究进展.中华妇产科杂志, 2006, 41(2):139-141.

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2017.16.111

2017-06-23］

甘肃省自然科学基金计划项目(省青年科技基金)(项目编号：1308 R J Y A 087)

730050 甘肃省妇幼保健院妇一科(郑婧 王惠玲刘青), 中西医老年妇科(关崇丽)

关崇丽