女性型脱发的临床进展

张迎春 吕中法 朱健伟

310027杭州，浙江大学校医院皮肤科（张迎春）；浙江大学医学院附属第二医院皮肤科（吕中法）；浙江医院皮肤科（朱健伟）

女性型脱发的临床进展

张迎春 吕中法 朱健伟

310027杭州，浙江大学校医院皮肤科（张迎春）；浙江大学医学院附属第二医院皮肤科（吕中法）；浙江医院皮肤科（朱健伟）

女性型脱发（female pattern hair loss，FPHL）是成年女性脱发的主要原因，临床表现具有特征性，发病机制尚不完全清楚，可对患者生活质量造成影响［1］。最初，该病被泛称为女性弥漫性脱发。1942年，Hamilton证实了雄激素在男性型脱发（male pattern alopecia，MPA）中的作用后，开始使用雄激素性脱发这一术语，以强调激素和遗传因素的作用。由于女性弥漫性脱发曾被认为是与MPA为同一疾病的不同亚型，人们开始改称女性雄激素性脱发。尽管男女两型脱发的毛囊改变相似，但其临床表现和对抗雄激素治疗的反应有差异，而雄激素在女性型脱发中的致病作用尚未完全阐明，故FPHL的命名比女性雄激素性脱发更合适［2］。

一、流行病学

由于缺乏统一的诊断标准，尚无FPHL在各人种间的流行病学研究。FPHL多在育龄期发病，儿童和青春期也偶可发病，第二个发病高峰在绝经期，迫切需要治疗者多在25～40岁［1］。美国20～30岁女性的患病率为3%，80～90岁达32%，总患病率为19%。英国＜50岁的女性患病率为6%，而＞70岁为38%。澳洲20～30岁女性的患病率为13%，70～80岁者为54%，总患病率为32%。韩国女性总患病率为5.6%。Wang等［3］在中国6个城市以社区为基础的调查结果显示，女性中雄激素性脱发的患病率为6%，其中18～29岁1.3%，30～39岁2.3%，40～49岁5.4%，50～59岁7.5%，60～69岁10.3%，≥70岁11.8%。

二、病因及发病机制

1.激素及代谢因素：FPHL与体质指数（BMI）＞26 kg/m2、空腹血糖＞6.1 mmol/L、16岁前进入青春期、低生育数（≤3）、口服避孕药≥1年以及每周日晒≥16 h等因素均呈正相关，而与母乳喂养、防晒或月经周期＜35 d呈负相关，提示FPHL可能与过高的雌激素有关［4］。有研究显示，在89例FPHL患者中，67%患有多囊卵巢综合征，而对照组只有27%［5］。儿童患者的实验室检查基本无异常（个别有激素水平改变），但都有明显家族史［6］。有一种FPHL表型与胰岛素抵抗和动脉硬化独立相关，其原因有待研究［7-8］。

2011年，西班牙学者发现了早秃（＜35岁）、高血糖症、糖尿病和低水平性激素结合球蛋白（SHBG）之间的关系，SHBG可能是雄激素性脱发患者胰岛素抵抗、高血糖症或糖尿病的一个独立预兆［9］。FPHL是糖尿病和心血管疾病的独立危险因素，FPHL患者更容易发生颈动脉粥样硬化和代谢综合征［10］。韩国学者也发现，患有代谢综合征的女性FPHL患病率较高，而男性则未见该现象，说明导致FPHL和MPA毛囊萎缩的刺激因素不同［11］。另外，在无代谢综合征的脱发患者中，也未发现FPHL和胰岛素抵抗之间有联系［12］。

2.微炎症：FPHL患者的毛囊在萎缩过程中，可能伴随漏斗部周围轻中度的淋巴细胞炎性浸润，即微炎症，以区分瘢痕性脱发的炎症［13］。微炎症的发生率不一，有研究表明，30%的患者和对照均可有轻度炎症浸润，而36%的患者有中度炎症浸润，对照组只有9.1%［14］。紫外线、环境污染物、皮肤和毛囊微生物（丙酸杆菌属、葡萄球菌属、马拉色菌属）等外因可能参与了微炎症过程［13］。然而，尚不能确定毛囊萎缩及FPHL的发生与微炎症是否具有真正意义上的关系。

3.遗传因素：FPHL患者家族成员常同患该病（40%～54%），尤其是临床表现出现较早者（＜40岁）。同卵双生者同患的概率较异卵双生高2倍。FPHL可能属于不完全外显率的多基因遗传病，在表现形式上也不尽相同（经典型或弥漫型）［15］。

遗传在秃发形成中的证据来源于对男性雄激素受体基因的研究，其第一个外显子中STUL单核苷酸多态性改变与秃发有关。该变化见于98%早秃和92%晚秃的男性，但也见于77%无秃发者，支持了MPA源于多基因的假说以及受表观遗传的影响［16］。不同个体的雄激素受体基因第一个外显子中CAG重复序列的数量各异，氨基末端CAG重复序列的数量与雄激素受体的激活呈负相关，这意味着重复序列较短的个体发生秃发的风险较高［16］。然而，雄激素受体基因位于X染色体，不支持父子的表型一致。因此，AR基因引起的秃发要么直接遗传自母亲，要么就是常染色体多基因遗传，或者其他环境因素共同参与。

一项关于7个独立GWAS的Meta分析识别了6个MPA易感位点：1p36.22，2q37.3，7p21.1，7q11.22，17q21.31和18q21.1，而上述位点与FPHL均无关联性［17-18］。其他4个MPA 相关的新位点（2q35，3q25.1，5q33.3和 12p12.1）与FPHL亦无相关性［19-20］。表明FPHL和MPA具有不同的遗传学发病基础。除遗传外，外因对FPHL的发病十分重要，可能包括睾酮水平、心理应激、高血压、糖尿病、吸烟、多婚史、缺少防晒、高收入和少运动［21］。

三、临床表现和分类

FPHL患者表现为头发变细和密度下降，导致头发总面积减少，在临床上，FPHL可以表现为以下3种类型［22］。

1.头顶弥漫性稀疏，保留前额发际线。此类型可用2种方法分类：①Ludwig法：分成3级，脱发区轻微稀疏为Ⅰ级，全部脱落为Ⅲ级，该法使用广泛，但有局限性，不能精确地区分中间一级，也不适用于疗效评估，包括毛发移植在内的所有治疗都很难让患者恢复到上一级分类；②Sinclair分类法：与Ludwig法相似，但脱发以正常头皮为基准分为4级，相对而言更适合每例患者的实际情况。

2.双上颞及头顶毛发稀疏，伴前额加重（圣诞树型）。这个类型由Oslen于1999年命名，除弥漫性发稀疏之外，中分线区域脱发特别显著，与前额发际线形成一个三角形。

3.双颞部不脱发的稀疏。为开发统一的分类标准，Lee等［23］提出了一种BASP（basic and specific）的新分类法，该法易记，使用方便，适用于各种类型的男女脱发。BA表示前额发际线的形状，分为4种基本类型，即L、M、C、U型（字母形象地代表了脱发的形状）；SP表示脱发区（额部及头顶）的头发密度，分为2种类型，即F（frontal，额部）、V（vertex，顶部）；每种亚型按照严重程度再进一步细分，结合BA及SP的亚型决定最终的脱发类型。

四、辅助检查

由于临床上存在其他形式的非瘢痕性弥漫性脱发，如慢性休止期脱发、老年性脱发、弥漫性斑秃、假性斑秃、头发松动综合征以及梅毒性脱发，常导致早期FPHL难以确诊。辅助检查有助于FPHL的诊断。

1.牵拉试验：阳性提示休止期毛发数量增多。脱发量取决于被牵拉的头发量，考虑到10%～20%的毛发处于休止期，且其中有许多仍坚附于表皮囊，估计近10%的毛发可能会脱落下来。FPHL的牵拉试验严格限于患区，弥漫性阳性提示休止期脱发或弥漫性斑秃［24］。若存在＜3 cm的休止期毛发，表明萎缩的毛囊处于休止期，强烈提示FPHL的诊断。由于缺乏统一标准，不同检查者对试验结果影响很大，若检查前患者洗发，导致休止期毛发脱落，可影响测试结果。

2.毛发图像分析：从头皮拔出50～100根毛发作为样本，在光镜下观察，可以评估每个生长周期阶段的毛发数量，尤其适用于生长期脱发或者头发松动综合征，应由训练有素的皮肤科医师操作［22］。

3.皮肤镜：特别有助于早期FPHL的诊断，主要表现为毛发粗细不一，萎缩毛发数量增加，特别是在额顶骨区，只要有超过10%的细发即强烈提示诊断；毛囊单位中毛发数量下降，可从2～4根头发降为1～2根。FPHL早期常出现毛发周围征，毛囊周围可见一个轻微萎缩的亮棕色区，本质为病理上所见的炎性浸润，严重者可见黄点，可能是皮脂腺和角质堆积在扩张的毛囊的结果。随着毛发逐渐稀疏，紫外线对头皮的照射增加，会导致某些光老化的改变。

4.TrichoScan®毛发扫描仪：联合了落射荧光显微术和自动数码图片分析系统，可评估毛发的数量和密度、终毛和毳毛的比例以及通过数学近似法估算生长期和休止期毛发的比例，可用作辅助诊断工具，也可用于监测疗效。测试前剃去1 cm2头皮的毛发，然后在48 h和72 h评估。拍摄的照片由软件自动分析完成，结果包括测试区毛发总量、每cm2毛发密度以及终毛（粗细 ＞ 40 μm）和毳毛（粗细 ＜ 40 μm）的百分比。与休止期毛发不同，生长期毛发还在不断生长，根据剃发后72 h毛发的长度就可以区分生长期毛发和休止期毛发［25］。

5.实验室改变：血清铁蛋白水平的改变与FPHL的关系具有争议性［26］。有研究表明，FPHL患者的血清铁蛋白水平较低，铁蛋白水平＞40 μg/ml的患者在抗雄激素治疗后症状得到改善［27］。大多数FPHL患者无雄激素过多症。若存在其他雄激素过多的症状和体征，如月经周期的变化、不育、阴蒂肥大、性欲改变、多毛症、痤疮、油性皮肤、音质改变，应进行临床评估。2011年的欧洲共识推荐游离雄激素指数（free androgen index，FAI）和泌乳素作为筛选试验用于临床评估雄激素水平。FAI是指总睾酮和性激素结合球蛋白之间的关系［（总睾酮 ×100）/SHBG］，FAI≥ 5则提示多囊卵巢综合征，激素避孕药可导致SHGB水平的改变，故检查应在停药至少2个月后进行［22］。甲状腺功能紊乱可能会导致FPHL相关性脱发，因此促甲状腺素也需要监测。

近来，维生素D对于FPHL的重要性受到重视。研究发现，FPHL患者组的维生素D水平较低，但在毛发周期和脱发中的作用需研究［26，28］。

五、病理及病理生理学改变

1.病理学改变：通常情况下，根据临床特征即可作出FPHL的诊断。但对于极早期的患者、表现不典型以及与可能合并其他脱发时需要组织病理学检查来确诊。传统的纵向切片可见整个毛囊，这对评估具有苔藓样浸润、界面改变以及皮下改变的脱发十分必要。然而，纵向切片时只能评估一小部分的毛囊样本，不能完成诊断FPHL所必须的毛囊定量分析。因此，理想的方法是进行两点活检（4 mm的钻孔），分别取自横切面和水平断面［14］。水平断面可找到的主要改变是：与终毛相比，萎缩毛发的比例增加。FPHL患者的生长期/休止期毛发比例下降，严重者毛囊密度下降。此外，可能会出现毛囊周围少量淋巴组织细胞炎性浸润和纤维化，预示预后更差。

2.病理生理学改变：毛囊的生物周期与邻近组织不同步，能以镶嵌的形式生长在头皮。通常，毛囊生长期持续2～8年，退行期持续2～3周，休止期持续约3个月。在休止期末，原毛发脱落，由新生毛发替代。正常成人头皮约80%～90%的毛发处于生长期，10%～20%处于休止期，1%～2%处于退行期，可以通过毛发图像分析或病理检查证实。

FPHL患者的毛发生长期缩短，毛乳头萎缩，萎缩的毛发逐渐代替含色素的粗发。而且，在休止期末与下一个生长期开始之前还有一段延迟，这段延迟无毛囊，又称无毛期［29］。皮损区域的毛细血管密度也逐渐下降。

毛囊是一个不断活动的复杂结构，各细胞因子之间的失衡会触发毛囊进入退行期，而生长期提前结束是FPHL的标志性事件。毛囊角质形成细胞的弥漫性凋亡可导致毛囊退变。凋亡可由2种途径触发：外在途径，通过特异性结合因子与坏死因子受体超家族膜受体相结合；内在途径，可能与角质形成细胞间的粘附丢失、生长因子表达下降有关［30］。毛乳头的大小决定毛囊的直径，毛乳头容积的下降导致毛囊萎缩。由于毛发从发梢到发根的粗细相同，可见生长期的毛发不会变细，因此毛囊萎缩发生在退行期和新生毛发形成之间的某个时间。凋亡所致毛乳头细胞的数量下降是毛囊萎缩的一个可能机制。

六、生活质量

拥有健康的头发对个人形象、自尊以及社会认同感具有重要作用。皮肤科医师通过各种分类系统评估脱发的严重程度，并不能反映患者对自己严重程度或生活质量的看法［31］，故皮肤科医师应多注意患者情感因素和使用专门的工具来评估FPHL对患者生活质量的影响。

七、结语

尽管FPHL和MPA的病理改变基本一致，但考虑到临床表现以及对治疗反应的差异，尚不确定是否属于同一种病。相对于MPA，FPHL对治疗的反应差异性较大，即使用了抗雄激素药物，联合口服避孕药、外用米诺地尔和低功率激光治疗，也未见完全恢复，甚至无效［32］。毛囊移植有一定局限性，因为弥漫性脱发患者的供区选择较难，术后需要长期的药物治疗。为取得良好的临床疗效，或阻止FPHL病情进展，需要在病因和病理机制上加强研究，不断提高对FPHL的认识。

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朱健伟，Email：zjwmed@sina.com

国家自然科学基金（81472900）；浙江省教育厅自然科学类科研项目（Y201432353）

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2017.10.025

2016-11-01）

（本文编辑：朱思维 颜艳）