评价泊沙康唑预防血液系统疾病患者粒细胞缺乏期侵袭性真菌病的效果

徐宵寒，张 路，段明辉

(中国医学科学院 北京协和医院，北京 100730)

·论著·

评价泊沙康唑预防血液系统疾病患者粒细胞缺乏期侵袭性真菌病的效果

徐宵寒，张 路，段明辉

(中国医学科学院 北京协和医院，北京 100730)

目的 评价泊沙康唑作为血液系统疾病患者粒细胞缺乏期侵袭性真菌病(IFD)预防用药的疗效和安全性。方法 通过回顾性分析北京某院2014—2015年18例血液系统疾病患者在粒细胞缺乏期应用泊沙康唑单药预防IFD的病历，评价其疗效和安全性。结果 18例患者中，预防用药期间无1例出现临床诊断或确诊IFD，无1例因严重不良反应停用泊沙康唑。2例急性髓系白血病(AML)患者因肺部感染死亡，其中1例在预防用药第12天痰培养出嗜麦芽窄食单胞菌，另1例在预防用药第14天痰培养出大肠埃希菌。其余患者均坚持预防用药至粒细胞计数恢复，随访至预防用药100 d后无死亡。预防用药期间最低外周血中性粒细胞计数为(0.00～0.27) ×109/L，中位数为0.02×109/L；泊沙康唑预防用药持续时间为8～27 d，中位数为16 d；无IFD突破以及合并全身性使用其他抗真菌药者，100日内全因死亡2例(11.1%)；未出现2级及以上肝功能异常、2级及以上肾功能异常以及QTc延长等不良反应。结论 应用泊沙康唑预防该组血液系统疾病患者粒细胞缺乏期IFD有效，也未出现严重不良反应。

泊沙康唑； 急性白血病； 再生障碍性贫血； 粒细胞缺乏； 侵袭性真菌病； 预防用药

[Chin J Infect Control，2017，16(1)：32-35,57]

侵袭性真菌病(invasive fungal disease，IFD)是血液系统疾病患者粒细胞缺乏(外周血中性粒细胞计数<0.5×109/L)期的主要并发症和致死原因之一[1]，且近年来发生率呈升高趋势[2]，IFD发生率与粒细胞缺乏期的持续时间以及宿主的免疫抑制程度相关[3]，所以粒细胞缺乏期较长是IFD发生的高危因素，如急性白血病(acute leukemia，AL)诱导治疗期患者和重型再生障碍性贫血(severe aplastic anemia，SAA)患者。白血病患者发生IFD时，霉菌和酵母菌感染率高达24%；其中假丝酵母菌和曲霉菌感染的致死率高达40%～50%，接合菌感染的致死率则高达70%以上[4]。早期诊断IFD并及时给予治疗可以明显改善患者预后，但在粒细胞缺乏患者中，IFD的临床表现多无特异症状且病情进展迅速，故早期诊断较为困难[5]；并且即使早期诊断后及时给予抗真菌治疗，粒细胞缺乏的血液系统恶性肿瘤患者IFD的发生率仍高达23.7%，其相关病死率高达22.5%[6]。因此，对真菌感染高危患者的治疗显得尤为重要。泊沙康唑是新一代三唑类口服广谱抗真菌药，通过干扰真菌细胞色素P450酶的合成，然后进一步抑制真菌细胞壁麦角固醇的合成而发挥作用，对曲霉菌、假丝酵母菌、球孢子菌、毛酶菌、隐球菌、接合菌、裴氏着色霉菌、夹膜组织胞浆菌、波氏假阿利叶肿霉、链格孢霉、外瓶霉、镰刀菌、枝氯菌、根毛霉和根霉均具有抗菌效果[7-8]。与其他三唑类抗真菌药物相比，泊沙康唑亲脂性较高，可在宿主细胞内维持较高浓度，因而保持较强抗菌活性[9]。但在国内，泊沙康唑的预防性应用尚未被推广，并缺乏相关研究。本研究通过回顾性分析18例泊沙康唑预防粒细胞缺乏期IFD的血液系统疾病病例，重点评价其疗效和安全性。

1 对象与方法

1.1 研究对象 2014—2015年北京协和医院血液内科普通病房的住院患者，所有患者治疗均在普通病房完成。患者纳入标准有：(1)血液系统疾病患者，自进入粒细胞缺乏期第1日起开始给予泊沙康唑口服悬浊液(Noxafil 40 mg/mL)200 mg，3次/日，预防IFD，直至粒细胞缺乏期终止；(2)未联合使用其他抗真菌药物；(3)既往无三唑类药物过敏史；(4)预防用药期间有正常的吞咽功能和消化吸收功能；(5)无严重肝肾功能不全，即丙氨酸转氨酶(ALT)或总胆红素(TBil)升高≤2倍正常值上限且肌酐清除率≥60 mL/(min·1.73 m2)；(6)心电图无明显QT间期延长，即男性QTc≤450 ms、女性QTc≤470 ms。

1.2 方法

1.2.1 诊断标准 患者如出现可疑IFD的临床表现(如抗生素治疗无效的发热等)，则完善血浆1，3-β-D葡聚糖检测(G试验)、血浆半乳甘露糖检测(GM试验)、可疑感染部位分泌物真菌涂片和培养，以及影像学等相关检查，并根据2013年发布的《血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准(第四次修订版)》评估是否满足IFD的临床诊断或确诊标准[10]，临床诊断和确诊均定义为侵袭性真菌感染突破。

1.2.2 排除标准 出现以下任一情况则终止随访：(1)感染突破;(2)患者死亡;(3)全身性使用其他抗真菌药物。

1.2.3 预防效果评价 以预防用药期间侵袭性真菌感染突破率评价预防效果。如果未出现排除标准中的任意一项则随访至预防用药开始后100日，并评价在此期间侵袭性真菌感染突破率和100日全因病死率。

1.2.4 安全性评价 预防用药期间规律监测药物不良反应，依据NCI-CTC 4.0版[11]，如出现2级及以上的肝肾功能不全或QTc延长，则立即停用泊沙康唑，并记录上述严重不良反应发生率。因泊沙康唑为CYP3A4酶的强效抑制剂，可增加经CYP3A4酶代谢的药物环孢菌素A(CsA)的血药浓度[12]，故SAA患者需规律监测血清CsA谷浓度并调整剂量使其谷浓度维持于150～250 μg/L。

2 结果

2.1 患者临床特征 根据上述纳入与排除标准，本研究共纳入符合病例18例，年龄为17～70岁，中位数为41岁；男性7例(38.9%)，女性11例(61.1%)；既往侵袭性真菌感染2例(11.1%)，粒细胞缺乏持续时间为10～29 d，中位数为16 d。其中SAA 7例和AL 11例，AL包括8例急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)和3例急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)。SAA患者均为给予抗胸腺细胞免疫球蛋白(ATG)联合环孢素A(CsA)治疗的初治患者。AML患者中3例(37.5%)为初治患者； 5例(62.5%)为CLAG方案(克拉屈滨、阿糖胞苷、粒细胞集落刺激因子)化学治疗的复发或难治患者；ALL患者均为初治患者，给予VDLD方案(长春地新、阿糖胞苷、培门冬酶、地塞米松)诱导缓解化疗，其中费城染色体阳性者加用伊马替尼治疗。

2.2 预防用药疗效 18例患者中，预防用药期间无1例出现临床诊断或确诊IFD，无1例因严重不良反应停用泊沙康唑。2例AML患者因肺部感染死亡，其中1例在预防用药第12天痰培养出嗜麦芽窄食单胞菌，另1例在预防用药第14天痰培养出大肠埃希菌。其余患者均坚持预防用药至粒细胞计数恢复，随访至预防用药100 d后无死亡。预防期间最低外周血中性粒细胞计数为(0.00～0.27) ×109/L，中位数为0.02×109/L；泊沙康唑预防用药持续时间为8～27 d，中位数为16 d；无IFD突破以及合并全身性使用其他抗真菌药者，100日内全因死亡2例(11.1%)；未出现2级及以上肝功能异常、2级及以上肾功能异常以及QTc延长等不良反应。

3 讨论

近年来，国外多个临床研究[4, 13-19]证实，与伊曲康唑、氟康唑等同类药物相比，泊沙康唑作为AML和骨髓异常增生综合征诱导治疗粒细胞缺乏期患者IFD的预防用药，可显著降低真菌感染突破率和严重副作用的发生率，减少患者经验性抗真菌治疗的比例，缩短患者平均住院时间，减轻患者和社会经济负担。2011年美国传染病学会发布的《中性粒细胞减少肿瘤患者抗菌药物应用指南》(IDSA, 2011)和同年欧洲白血病感染会议发布的《白血病患者和造血干细胞移植受者抗真菌管理欧洲指南》(ECIL-4，2011)均推荐口服泊沙康唑200 mg，3次/日作为白血病患者诱导缓解化疗期间的抗真菌预防用药(证据级别AⅠ)[20-21]，但是目前泊沙康唑在其他血液系统疾病患者粒细胞缺乏期的预防作用尚未被证实。在国内，目前仅有一项回顾性研究，对9例AML患者化疗后泊沙康唑预防IFD的疗效进行了分析[22]。

目前，新一代三唑类抗真菌药泊沙康唑尚未在我国推广应用，本研究评价了泊沙康唑作为血液系统疾病患者粒细胞缺乏期IFD预防用药的疗效和安全性，纳入的18例严重粒细胞缺乏患者，尽管均在普通病房完成治疗，但真菌感染突破率为0，低于国外报道的0.9%～9.6%[4, 16, 23-27]。2级及以上肝肾不良反应发生率为0，也低于国外报道的5%～6%[4, 19]。除了AML患者外，本研究首次报道了泊沙康唑在SAA患者中的预防作用。与AML患者相比，SAA患者粒细胞缺乏期更长，如果SAA患者采用强化免疫抑制治疗，发生IFD的风险更高，有文献[28-29]报道SAA患者ATG治疗后IFD发生率高达31.2%[28]，而合并真菌感染的病死率高达34.2%，因此预防IFD发生的临床意义更为显著，但目前美国、欧洲和我国的最新指南并无对SAA患者IFD的预防用药推荐[20-21, 30]。三唑类抗真菌药物可以明显干扰CsA的血药浓度，为真菌预防用药带来困难。国外针对异基因骨髓移植的研究[31]证实，虽然泊沙康唑可导致CsA血药浓度波动，但调整CsA给药剂量后，移植物抗宿主病的预防效果并未受到明显影响。本研究也证实，通过规律监测CsA谷浓度，及时调整其剂量，对SAA患者治疗的疗效并未产生明显影响。

关于泊沙康唑预防用药对AML患者90或100日全因病死率的影响，目前尚有争议。一些研究[4, 19, 25, 32]认为，泊沙康唑预防用药可降低全因病死率(0.9%～3.5%)；但也有研究[14, 18, 32]发现，虽然泊沙康唑预防用药可降低真菌感染突破率，但预防用药后全因病死率仍高达13%～25.8%，与使用其他抗真菌药物的对照组比较，差异无统计学意义。粒细胞缺乏期IFD只是影响全因病死率的因素之一，其他因素也可以对其产生影响，可能是造成上述研究结果差异的原因之一。本研究中8例AML患者中有2例(25%)随访期间出现细菌感染死亡，可能与取样偏倚有关，纳入的AML患者中5例(62.5%)为复发或难治患者，采用CLAG化疗方案，文献[33]报道该方案导致的粒细胞缺乏期中位数可长达18.7 d，感染相关死亡风险较高。

本组研究初步显示，泊沙康唑作为血液系统疾病患者粒细胞缺乏期IFD的预防用药安全有效。但本研究为单中心回顾性研究，存在缺乏对照、样本量不足等局限性，因此，需大规模多中心随机对照研究进一步验证，尤其需要接受强化免疫抑制治疗的SAA患者进一步验证。

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(本文编辑：孟秀娟)

Efficacy of posaconazole in preventing invasive fungal disease in hematologic patients with neutropenia

XUXiao-han，ZHANGLu，DUANMing-hui

(ChineseAcademyofMedicalSciences&PekingUnionMedicalCollegeHospital,Beijing100730,China)

Objective To evaluate the prophylactic efficacy and safety of posaconazole against invasive fungal disease(IFD)in hematologic patients with neutropenia.Methods Medical records of 18 hematologic patients with neutropenia received posaconazole for preventing IFD in a Beijing hospital between 2014 and 2015, the efficacy and safety was evaluated.Results There was no clinical diagnosis or confirmed diagnosis of IFD among 18 patients during posaconazole prophylaxis period, none of patients stopped posaconazole due to severe adverse reaction. Two patients with acute myeloid leukemia(AML) died of pulmonary infection, 1 of whom isolatedStenotrophomonasmaltophiliafrom sputum culture on the 12th day of posaconazole prophylaxis, the other isolatedEscherichiacolifrom sputum culture on the 14th day of posaconazole prophylaxis. Other patients all adherence to posaconazole prophylaxis until granulocyte count recovered, patients were followed up until 100 days medication, no death occurred. The lowest peripheral neutrophil count was(0.00-0.27)×109/L during posaconazole prophylaxis period, with the median of 0.02×109/L；the duration of posaconazole prophylaxis was 8-27days, with the median of 16 days; among patients without IFD breakthrough or received systemic use of other antifungal agents, there were 2 (11.1%) all-cause death within 100 days; there were no adverse reaction, such as liver function abnormalities≥grade 2 and kidney function abnormalities≥grade 2, as well as QTc prolongation.Conclusion Posaconazole is effective for preventing IFD in hematologic patients with neutropenia, adverse reaction is rare.

posaconazole； acute leukemia； aplastic anemia; neutropenia； invasive fungal disease； antimicrobial prophylaxis

2016-07-18

徐宵寒(1991-)，女(汉族)，天津市人，博士研究生，主要从事血液系统恶性肿瘤研究。

段明辉 E-mail: mhduan@sina.com

10.3969/j.issn.1671-9638.2017.01.007

R519 R733

A

1671-9638(2017)01-0032-05