达比加群治疗肾病综合征合并深静脉血栓形成3例

章敏巧 孔永奇 张荣国

达比加群治疗肾病综合征合并深静脉血栓形成3例

章敏巧 孔永奇 张荣国

肾病综合征；深静脉血栓；达比加群；抗凝

肾病综合征（nephrotic syndrome，NS）患者体内存在高凝状态，因此易发生静脉血栓，而其中下肢深静脉血栓较常见。下肢深静脉血栓如不及早作出诊断及处理，有可能导致肢体坏死。目前常用于肾病综合征的抗凝药物主要为低分子肝素及华法令。近年来，新型抗凝药物不断出现，达比加群在2014年被批准用于深静脉血栓和肺栓塞[1-2]。现将本科2015年2月—2016年12月收治的肾病综合征合并深静脉血栓形成应用达比加群抗凝治疗的3例患者临床资料回顾报道如下。

1 病例介绍

例1：女性，83岁，因“双下肢皮疹3个月，双下肢浮肿2个月”入院。患者3个月前无明显诱因下出现双下肢淤点瘀斑，对称性，略有瘙痒，无关节疼痛，无腹痛腹胀。2个月前合并出现双下肢浮肿，压之凹陷，无颜面部浮肿，无胸闷气急。入院查体：双下肢可见暗红色淤点瘀斑，对称性分布，压之不褪色，稍突出皮肤，部分融合成片。左下肢重度凹陷性浮肿，右下肢中度凹陷性浮肿。实验室检查：肝肾功能：ALT 40U/L，AST 40U/L，ALB 24.8g/L，BUN 14.50mmol/L，Scr 156μmol/L，UA 583μmol/L，Ccr 34mL/min。PLT 62.4×109/L。B超：左下肢深静脉栓塞（完全性），左下肢动脉血流通畅。诊断为“肾病综合征，过敏性紫癜性肾炎，慢性肾脏病3期，左下肢静脉血栓形成，高血压病”。给予华法林片（0.625mg，口服，每天1次）抗凝12天，查PT-INR逐渐升高至3.35INR。静脉注射处皮肤可见大片瘀斑。改为低分子肝素针3200U皮下注射，每天1次，抗凝治疗。凝血功能好转，但患者静脉、皮下注射处瘀斑面积随注射次数逐渐增加。5天后改为达比加群酯胶囊110mg，口服，每天1次。皮肤瘀斑逐渐减少至消退。每间隔4～7天复查凝血功能、血常规、肝肾功能，监测5个月，期间（2016年6月2日—10月31日）无出血情况，凝血功能：PT（14.0±2.1）s，APTT（48.3±3.6）s，PT-INR（1.15±0.14）INR。血常规：WBC（8.25±2.16）×109/L，HGB（101±0.8）g/L，PLT（136±17）×109/L。肝肾功能：ALT（30±10.6）U/ L，AST（34±9.7）U/L，ALB（33±5.2）g/L，BUN（16±7.1）mmol/L，Scr（135±9.3）μmol/L，UA（440±42.7）μmol/L，Ccr（37.5±2.4）mL/min。2016年9月24日双下肢浮肿基本消退，同时复查B超：左下肢深静脉回流通畅；左下肢动脉血流尚通畅。为预防血栓复发，继续达比加群抗凝。2016年11月5日复查血常规、肝肾功能指标基本同前。凝血功能：PT 18.1s，APTT 81.1s，PTINR1.49INR。无出血症状，立即停用达比加群胶囊。第2天复查凝血功能各项指标明显下降，5天后恢复正常。之后患者门诊密切随访，血栓未复发，肾功能稳定。

例2：男性，68岁，因“反复双下肢浮肿3年，加重2周”入院。患者1年余前因蛋白尿行肾活检，确诊为“糖尿病肾病”。入院查体：双下肢中度凹陷性浮肿。实验室检查：肝肾功能：ALT 18U/L，AST 17U/L，ALB 28.3g/L，BUN 8.9mmol/L，Scr 116μmol/L，UA 546 μmol/L，Ccr 56mL/min。PLT 135×109/L。B超：右下肢股浅静脉血栓形成，右下肢动脉血流尚通畅。诊断为“肾病综合征，2型糖尿病性肾病，慢性肾脏病3期，右股静脉血栓形成”。2015年2月5日—9月23日给予达比加群酯胶囊110mg口服，每天2次，抗凝治疗。期间监测指标：凝血功能：PT（14.0±0.7）s，APTT（40.3±3.6）s，PT-INR（1.13±0.15）INR。血常规、肝肾功能较抗凝前无明显变化。未见出血症状及新的深静脉血栓形成。抗凝第5个月（2015年7月9日）浮肿基本消退，并复查B超：右下肢股浅静脉血栓再通，右下肢动脉血流尚通畅。2015年9月24日因费用而改为氯吡格雷片口服。

例3：女性，72岁，因“双下肢浮肿20余天”入院。3个月前因蛋白尿行肾活检，诊断为“膜性肾病II期”。入院查体：左下肢轻度凹陷性浮肿，右下肢中度凹陷性浮肿。实验室检查：肝肾功能：ALT 16U/L， AST 34U/L，ALB 26.3g/L，BUN 5.3mmol/L，Scr 52umol/L，UA 402μmol/L，Ccr 80mL/min；PLT 169×109/ L。B超：右下肢股总静脉血栓形成，右下肢动脉血流尚通畅。诊断为“肾病综合征，膜性肾病，右股静脉血栓形成”。2015年7月11日—2016年1月22日给予达比加群酯胶囊110mg口服，每天2次，抗凝治疗。期间监测指标：凝血功能：PT（13.0±0.8）s，APTT（41.3±3.3）s，PT-INR（1.18±0.11）INR。血常规、肝肾功能较抗凝前无明显变化。未见出血症状及新的深静脉血栓形成。抗凝第4个月余（2015年11月22日）双下肢浮肿不明显，并复查B超：右下肢深静脉回流通畅，右下肢动脉血流尚通畅。2016年1月23日因费用而改为氯吡格雷片口服。

2 讨论

深静脉血栓（deep venous thrombosis，DVT）是肾病综合征的重要并发症，因患者正常抗凝/抗血栓机制中所涉及的因素与促凝血/血栓形成因子之间缺乏平衡，伴有血小板活化异常，促进深静脉血栓形成[3]。此外，也与长期服用激素、不恰当应用利尿剂和血管内皮损伤等有关[4]。在肾病综合征患者中，深静脉血栓发生率高达10%～50%[5]，可伴发肺栓塞等严重并发症，甚至危及患者生命[6-7]。因此，临床医师需积极采用有效的治疗方案，预防并发症的发生。对于NS患者并发DVT的治疗应以药物为主，包括抗凝和溶栓治疗，仅少数患者需要手术。最新的国际ACCP血栓治疗指南指出，抗凝是深静脉血栓形成现代最主要的治疗方法[8]。

目前常用肾病综合征的抗凝药物主要为低分子肝素及华法林。因为低分子肝素只能皮下给药，华法林需要监测最佳剂量[9]，并具有药物相互作用的风险，在某种程度上限制了其临床应用。达比加群（dabigatran）是一种新型口服直接凝血酶抑制剂，这种作用的精确性提高了抗凝作用的稳定性和可靠性，因此不需常规监测凝血功能，且剂量固定，这大大增加了肾病综合征合并深静脉血栓形成患者的依从性，为肾内科医生提供了新的治疗方案。已有多项研究[1，2，10]表明，达比加群在静脉血栓栓塞的抗凝效果与低分子肝素和华法林一样有效，并且有相同或更少的大出血事件。达比加群剂量的选择是重点，因为在过量剂量或出血的情况下目前没有逆转剂，故对达比加群的剂量适当调整是特别必要的。Reilly等[11]研究表明，达比加群血药浓度与肾功能、年龄、体质量、性别有关，而与种族、地理环境、阿司匹林或氯吡格雷使用无关。达比加群通常剂量以150mg，每天2次。肾脏排泄的吸收剂量的分数为80%。Ccr＜30mL/ min，禁用；Ccr 30～49mL/min，必须减少剂量，年龄增加和体质量低均可导致达比加群的血浆水平升高，如年龄≥75～80岁和体质量≤60kg，均要减少剂量。例1，83岁，Ccr（37.5±2.4）mL/min，结合极低剂量华法林致PT-INR明显升高，皮肤瘀斑明显，我们尝试达比加群110mg，每天1次口服治疗，成功达到血栓溶解消失，皮肤瘀斑逐渐消退，未出现出血症状。例2和例3，予以达比加群110mg，每天2次治疗，均达到血栓再通或溶解消失，未出现出血症状。临床给予达比加群进行抗凝治疗时，需根据达比加群血药浓度的影响因素以及出血风险，进行个体化的规范治疗。达比加群在肾病综合征患者中的应用研究的临床数据贫乏，需要进一步的研究来阐明达比加群对肾病综合征合并深静脉血栓形成的有效性和安全性，使其有望在临床上普遍应用。

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［2］Schulman S，Kearon C，Kakkar AK，et al.Extended Use of Dabigatran，Warfarin，or Placebo in Venous Thromboembolism［J］.N Engl J Med，2013，368（8）：709-718.

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［4］王海燕.肾脏病学［M］.第3版.北京：人民卫生出版社，2008：946-947.

［5］陈灏珠，钟南山，陆再英.内科学［M］.第8版.北京：人民卫生出版社，2013：477-484.

［6］Stein PD，Goodman LR，Hull RD，et al.Diagnosis and management of isolated subsegmental pulmonary embolism：review and assessment of the options［J］.Clinical and applied thrombosis/hemostasis，2012，18（1）：20-26.

［7］陈灏珠，林果为.实用内科学［M］.第13版.北京：人民卫生出版社，2009：1859-1864.

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［10］Schulman S，Kearon C，Kakkar AK，et al.Dabigatran versus warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism［J］.N Engl J Med 2009，361（24）：2342-2352.

［11］Reilly PA，Lehr T，Haertter S，et al.The effect of dabigatran plasma concentrations and patient characteristics on the frequency of ischemic stroke and major bleeding in atrial fibrillation patients：the RE-LY Trial（Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy）［J］.J Am Coll Cardiol，2014，63（4）：321-328.

（收稿：2017-04-16 修回：2017-05-03）

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