日本汉方制剂说明书与我国中成药说明书对比浅析△

薛斐然，刘炳林，周贝

(国家食品药品监督管理总局药品审评中心，北京 100038)

·中药文化·

日本汉方制剂说明书与我国中成药说明书对比浅析△

薛斐然*，刘炳林，周贝

(国家食品药品监督管理总局药品审评中心，北京 100038)

本文分析了日本医用汉方制剂说明书并与我国现行中成药处方药说明书撰写要求进行了对比，发现我国中成药处方药说明书在不同生产企业同品种说明书功能主治的表述上较日本汉方制剂更为规范统一，日本医用汉方制剂在不同生产企业同品种说明书的安全性信息表述上更为完整和统一。因此，在我国经典名方制剂说明书【功能主治】项不应参考日本医用汉方制剂的表述和管理方式，但是对于说明书中安全性信息的撰写和更新上可借鉴日本汉方制剂的相关经验。

日本汉方制剂；说明书；注册监管

汉方制剂是指为了日本汉方医学的治疗，按一定规则组合了的中药(或生药)，且基于东洋医学理论，被用于药物疗法的处方制剂[1]，分为医用汉方制剂和一般用汉方制剂，其中医用汉方制剂相当于我国的处方药。日本医用汉方制剂在日本的药品注册监管与我国来源于古代经典名方的中药复方制剂(简称经典名方，下同)存在一定的相似之处。药品说明书，是指药品生产企业印制并提供给医生和患者的载有与药物应用相关的所有重要信息的文书，是表达药物研究结果和结论的重要技术资料，是指导医生和患者临床合理用药的主要依据[2]，因此分析日本医用汉方制剂说明书并与我国现行中药处方药说明书撰写要求进行对比，有助于深入了解和理性认识日本药政部门对医用汉方制剂的监管策略，为有关部门制定相关政策及技术要求提供参考。

1 概述

《一般用汉方制剂承认基准》是日本汉方制剂研发、生产的基础，医用汉方制剂也全部被其收录，收载了每个处方的编号、名称、成份、用法用量、功能主治5项，其中所载处方组成用量多为范围，未收载禁忌、不良反应和注意事项的相关内容[3]。企业可以在《一般用汉方制剂承认基准》中收载的处方组成、用法用量及功能主治范围内，自主确定成品处方、剂型和功能主治[4]。

日本医用汉方制剂药说明书所载事项与我国说明书基本相同，均包含了警示语、【药品名称】、【成份】、【性状】、【功能主治】、【用法用量】、【不良反应】、【禁忌】、【注意事项】、【药理毒理】、【药代动力学】、【规格】等项，均由生产企业起草，技术审评部门负责审核。

2 日本医用汉方制剂说明书分析与我国现行说明书比较

2.1 药品名称

根据日本相关法规规定，汉方制剂名称应由处方名加提取物名称组成[5]。查阅市售产品情况，生产企业会在说明书中注明“汉方制剂”字样，并对产品进行编号，名称由“企业名”加“目录中处方名”加“提取物名称”加“药物类别”组成，如“津村黄连解毒汤提取物颗粒(医用)”，部分企业还会对作用较强的品种标注“烈性药”字样；我国要求中药新药命名一般不采用人名、地名、企业名称命名[6]，一般多采用处方名加剂型的命名方式，如“黄连解毒丸”。

2.2 成份

日本汉方制剂【成份】项除处方药味组成外，还有各药味折合日用生药量和提取物的总含量；我国【成份】项仅包括处方所含的药味或成份，不包括折合生药量。

2.3 功能主治

日本医用汉方制剂说明书中【功能主治】项表述主要采用症状加西医病名的表述方式，而非遵照处方古代医籍出处的记载，其表述非常宽泛，因收录时间较早，部分病名目前医学界已弃用。如小太郎汉方制药株式会社生产的医用汉方制剂十全大补汤提取颗粒的说明书中声称可用于低血压、贫血、神经衰弱、疲劳倦怠、胃肠虚弱、胃下垂[7]，目前医学界已不再使用“神经衰弱”这一病名。另外，由于上市前没有临床试验验证，其【功能主治】中所载的症状及西医病名缺少临床证据的支持。虽然日本汉方制剂的生产企业会发起上市后的临床试验，但其结果多用于市场推广，不会基于临床试验结果修改、规范、细化、完善说明书【功能主治】表述。由于日本药政部门不要求不同企业生产的相同处方名制剂的【功能主治】表述与《一般用汉方制剂承认基准》中收载的完全一致，因此不同生产企业生产的同处方名的【功能主治】项表述不同的现象非常普遍。但是，从1991年起，日本厚生劳动省启动了针对已上市医用汉方制剂的有效性和质量可控性的再评价工作，目前已有8个处方通过上市后的再评价，规范了说明书的表述。如小柴胡汤的医用汉方制剂，日本市场上共有16家企业生产的19个制剂在流通，原【功能主治】存在4种表述[8]，通过2014年完成的再评价工作，目前所有小柴胡汤医用汉方制剂的【功能主治】均已统一。

在我国，除法规明确规定不需要进行临床试验的品种外，一般药品说明书中所列的功能主治必须有充分的证据支持，应该来源于规范的临床试验。有明确中西医疾病者，根据临床试验的结果确定中西医疾病的合理表述，还包括相应的症状和体征的内容[2]。除申请人申请修改外，不同企业生产的同品种说明书【功能主治】项原则上应一致。

2.4 安全性信息

日本医用汉方制剂的上市后监管比较严格，说明书中安全性信息相对详细和全面。对于有【禁忌】及曾发生明确严重不良反应的，将相关表述(警告、【禁忌】)放置在说明书最上部，并用红框或红字加以警示。如所有企业生产的各剂型小柴胡汤制剂，均在说明书首要位置用红字红框警告的方式描述了本品可能导致间质性肺炎的情况[9]。

日本医用汉方制剂说明书中【注意事项】包括了我国说明书中【不良反应】、【注意事项】、【妊娠期妇女及哺乳期妇女用药】、【儿童用药】、【老年患者用药】和【药物相互作用】等项。除对已明确的药物相互作用及上市后不良反应监测到的不良反应及其发生率进行描述外，还包括了基于药理作用的单味药物可能导致的不良反应和合并用药的提示。比如小柴胡汤处方中含有甘草，该处方的医用汉方制剂说明书中会提示“与含甘草酸及其盐类的制剂等联合用药易引发假性醛固酮增多症。另外，当结果显示为低钾血症时，易引发肌病”。同时，在【重要的基本注意事项和重大不良反应】中也有相关的表述[9]；对于同样含有甘草的苓桂术甘汤[10]、大黄甘草汤[11]、补中益气汤[12]等汉方制剂中亦有相关的表述；另外，同一处方不同企业生产的医用汉方制剂说明书中【注意事项】项表述内容基本相同，如PMDA网站公示的17个黄连解毒汤汉方制剂说明书中【注意事项】表述内容基本相同。

我国中成药处方药说明书中安全性信息收载内容与日本汉方制剂不同，主要基于已观察到的不良反应或可疑不良反应等进行描述，目前还有部分药品说明书中表述为“尚不明确”[2]，对于不同企业生产的同品种说明书也未要求一致。

2.5 临床研究信息

因为日本汉方制剂上市许可与我国经典名方制剂监管类似，上市前如满足相关条件可免除临床研究，因此日本汉方制剂说明书中没有收载临床研究的信息。我国说明书中【临床试验】项主要适用于进行了注册用的大样本规范的临床研究的新药，没有进行临床研究的药品不书写该项内容[2]。

2.6 其他研究信息

日本医用汉方制剂说明书中根据实际研究情况增加【药效药理】和【人体药代动力学】，但并非强制要求。我国说明书中也有类似的项目，即【药理毒理】和【人体药代动力学】。但【药理毒理】项除了药理作用外，还有毒理研究内容，对于缺乏可靠的试验或者文献依据而无法表述的，我国说明书不保留上述两项题目[2]。

3 讨论

药品说明书是保证患者合理、安全用药的重要文书，是临床决策的重要依据，也是药品研发成果和监管要求的集中体现。通过分析日本医用汉方制剂说明书可以看到，存在着同处方名不同企业的医用汉方制剂名称不同、成份可能不同、功能主治可能不同但安全性信息基本相同的特点，这种现状的形成与日本药品监管部门最初对于汉方制剂的上市许可和上市后监管要求密不可分。但由于日本汉方制剂体量比较小，仅占日本医药市场的2%左右，共18家生产企业，经过多年的发展形成了津村药业一家独大的市场格局，且企业自律性比较高，加之多年来没有新的医用汉方制剂上市，因此日本药政部门对于汉方制剂的管理主要集中在上市后不良反应监测上，这一点从已上市不同企业相同处方名汉方制剂安全性信息基本一致上不难看出。通过对比日本医用汉方制剂说明书和我国说明书发现，我国不同生产企业同品种说明书的功能主治表述上较日本医用汉方制剂更为规范统一，日本医用汉方制剂在不同生产企业同品种说明书的安全性信息表述上更为完整和统一。

日本药政部门对于汉方制剂的监管要求主要是为了适应日本明治维新之后汉方医学日渐式微、仅存汉方制剂的医疗实际情况，和我国的医疗实际情况存在较大差异。由于日本没有传统医学医师的执业资格认定，医用汉方制剂由西医师处方使用，因此其说明书中功能主治表述主要采用症状加西医病名的表述和管理方式，没有遵照古籍经典的相关论述来表述。反观我国，中医药传承源远流长，尤其是《中医药法》的公布和实施，更是为继承和弘扬中医药、保障和促进中医药事业发展提供了助力。经典名方制剂的上市应更好的促进中医师学好经典、用好经典、传承和弘扬好经典，因此在我国经典名方制剂说明书【功能主治】项不应参考日本汉方制剂的表述和管理方式，但是对于说明书中安全性信息的撰写和更新上可借鉴日本汉方制剂的相关经验。建议相关部门在制定相关政策和技术要求时充分发挥中医药行业专家的力量，做好顶层设计，不忘初心，通过经典名方审评审批和上市进一步推动中医药经典的传承与发展。

[1] 中华人民共和国商务部.日本药品注册技术要求[EB/OL].http：//policy.mofcom.gov.cn/export/ckyp/c6.action.

[2] 国家食品药品监督管理总局.中药、天然药物处方药说明书撰写指导原则[S].2006.

[3] 独立行政法人医薬品医療機器総合機構，一般用漢方製剤承認基準の改正について[S].2012.

[4] 杨瑾.加茂智嗣.能濑爱加，汉方药在日本的发展现状[J].中草药，2016，47(15)，：2771-2774.

[5] 厚生省薬務局，医療用配合剤の取扱いについて[S].1980.

[6] 国家食品药品监督管理总局.中成药通用名称命名技术指导原则(征求意见稿)[S].2017.

[7] 独立行政法人医薬品医療機器総合機構，コタロー十全大補湯エキス細粒[S].2012.

[8] 日本漢方生薬製剤協会医療用漢方製剤委員会有用性研究部会.医療用漢方製剤2012-148処方の添付文書情報[M].東京都：日本漢方生薬製剤協会，2012：84-87.

[9] 独立行政法人医薬品医療機器総合機構，ツムラ小柴胡湯エキス顆粒(医療用)[S].2014.

[10]独立行政法人医薬品医療機器総合機構，ツムラ苓桂朮甘湯エキス顆粒(医療用)[S].2014.

[11]独立行政法人医薬品医療機器総合機構，ツムラ大黄甘草湯エキス顆粒(医療用)[S].2014.

[12]独立行政法人医薬品医療機器総合機構，ツムラ補中益気湯エキス顆粒(医療用)[S].2014.

BasicContrastiveAnalysisofDrugInstructionofEthicalkampoextractproductinJapanandEthicalNewTCMsinChina

XueFeiran*，ZhouBei

(CenterforDrugEvaluationChinaFoodandDrugAdministration，Beijing100038，China)

This paper analyzed the drug instruction of Ethical kampo extract product in Japan and contrasted with the writing requirement of the drug instruction of Ethical New TCMs in China，the functions and indications in the drug instruction for the some prescription produced by different drug manufacturers are of more standard and uniform in China，but the safety information are more completed and unified in Japan.So in fact，it should not refer the functions and indications in the drug instruction of Kampo formulation for prescription in Japan but it is necessary to imitate the writing and updating experience of safety information for the classical representative famous prescriptions in China.

Ethical kampo extract product；drug instruction；registration management

2012年度中医药行业科研专项(201207009)

] 薛斐然，审评员，研究方向：中药新药临床试验设计与评价；E-mail:xuefr@cde.org.cn

10.13313/j.issn.1673-4890.2017.6.027

2017-05-18)

*[