性别对疼痛影响机制的研究进展

张 享，王 鑫，李 爽，姜 瑛*

(1.吉林大学第二医院 甲状腺外科，吉林 长春130041;2.吉林大学中日联谊医院 神经内一科，吉林 长春130033)

*通讯作者

性别对疼痛影响机制的研究进展

张 享1，王 鑫2，李 爽1，姜 瑛1*

(1.吉林大学第二医院 甲状腺外科，吉林 长春130041;2.吉林大学中日联谊医院 神经内一科，吉林 长春130033)

大量的流行病学研究已经证明在诸多慢性疼痛疾病中，女性的流行比率要明显高于男性。因此镇痛药物使用频率方面，女性也要高于男性[1-3]。尽管存在差异，但各类实验分析均得出疼痛存在性别差异的结论[1,9]，临床研究也一致表明在疼痛的类型、敏感性、程度和阈值方面存在着性别差异。目前研究表明，在疼痛性疾病中性别差异较大，而在术后疼痛中则性别差异较小，其影响因素主要取决于手术类型及手术方式[1,10]。本文就目前可能导致疼痛性别差异的各种因素及其最新研究进展作一综述。

1 生物因素

1.1 激素水平

1.1.1 性激素 性激素是能够解释疼痛性别差异敏感性最明显的生物因素之一。女性在月经周期的不同阶段存在雌激素和孕激素水平的波动。雄激素对于男性生殖系统的发育和维持是必需的，而在女性中含量较低。临床研究表明，使用避孕药的女性激素水平的改变相比于不使用避孕药的女性，在不同类型疼痛模型中存在着差异；围产期及绝经后激素替代治疗的女性相比于男性及绝经后不使用激素替代治疗的女性，在疼痛的阈值和耐受性方面存在差异[3,11]。在不同类型疼痛的动物模型研究中表明，雌激素能够增加雌性动物对疼痛的敏感性，这一点在研究神经病理性疼痛方面有着重要的作用[2]。同时，雌激素能够增强大鼠脊髓被根神经节中酸敏感离子通道介导的电流[1,3,5]。性激素对疼痛的影响并不是简单的与性激素水平高低有关，而是一个可能还与疼痛性质及性激素调控有关的复杂过程[12]。在慢性疼痛中，低水平的雌激素及雌激素的急剧下降是疼痛加剧的驱动因素，而中度或高水平的雌激素与绝经前女性疼痛感觉的减弱相关[3]。

1.1.2 月经周期 Gazerani等研究的月经周期对不同类型疼痛模型的影响表明，女性在月经期而非黄体期的疼痛更为敏感且痛阈较低。Smith等发现在低雌激素状态和高雌激素状态下，女性的疼痛敏感性不同：低雌激素状态下的女性与男性比较，内源性阿片样物质系活化区域减少，而在高雌激素状态下大致相等[11]。但是，月经周期对疼痛的影响并非完全明确。al'Absi等的研究结果显示月经周期对疼痛并没有显著影响，Drobek等的研究结果显示女性在月经周期的不同时期相比男性对疼痛的敏感性差异没有明显的不同。这些研究也没有证明在月经周期的哪个阶段有明显的疼痛

趋势。临床上某些疼痛性疾病，如偏头痛、丛集性头痛、紧张性头痛、肌痛、颞下颌关节炎、类风湿性关节炎、背痛等，其中一些疼痛会特异性随着月经期而加重，另一些则随着月经期而得到改善[3，4，6，7]。

1.1.3 皮质醇 很多研究表明，急性应激状态下可以减轻对疼痛的感知。al'Absi等的研究显示在冷升压试验中，男女唾液中皮质醇浓度呈现可比较的升高，同时男性对疼痛的敏感性要比女性低。在男性的疼痛评分和皮质醇水平间存在负相关，但在女性中则相反。Dixon等的研究发现皮质醇水平与受到刺激的持续时间有关，并且男性耐受疼痛的时间较长，且对皮质醇的反应性更高[8，11]。

1.1.4 5-羟色胺 5-羟色胺(5-HT)作为神经递质，主要分布于松果体和下丘脑，可能参与痛觉、睡眠和体温等生理功能的调节。有研究者发现，雌性大鼠多个大脑区域内5- HT的浓度均较雄性大鼠高，其5-HT能神经元活性也较雄性大鼠高。在一些临床试验中发现，女性内脏高敏感状态与体内高5-HT水平有关，而脑内的5-HT 水平受卵巢激素调控。由此可见，5-HT水平可能是疼痛性别差异形成的一个重要因素，女性体内的高5-HT水平会导致其对疼痛更敏感[12]。

1.2 生理因素

1.2.1 神经系统 大脑皮质对伤害性刺激信息的处理差异可以解释疼痛敏感性中的一些性别相关变化。在中枢神经系统中伤害性刺激传入的差别可能导致促进兴奋性突触的反应不同。Lundströmet的研究表明，经鼻刺激三叉神经诱发疼痛中存在着性别差异：女性具有总体上更高的疼痛振幅和比男性更短的疼痛潜伏期。在一项大脑功能不对称性的研究中，Lugo等在大样本的受试者中研究显示两侧大脑半球对疼痛的感知存在性别差异，女性的疼痛敏感性要高于男性。在比较男性与女性在实验诱导的疼痛感觉脑激活模式中，Paulson等的研究表明在女性受试者中对侧丘脑、前岛叶、顶叶相比男性激活范围更大，对疼痛的刺激反应更高[11]。Josiane C.S在一项疼痛动物实验中证实小胶质细胞在疼痛中的作用与性别有关：在雄性小鼠中外周神经损伤驱动小胶质细胞的表达增加，而在雌性小鼠中则无明显增加，相反可能是T细胞参与介导雌性小鼠的疼痛超敏反应[13]。

1.2.2 时间与空间的叠加效应 时间叠加效应指的是在重复或恒定的伤害性刺激强度下感知的疼痛逐渐增加。动物实验已经证实，伤害性刺激会引起脊髓神经元的兴奋性进行性增加。Defrin R等的研究表明，女性在重复疼痛刺激后显示出更显著的时间叠加效应，女性对时间叠加效应更加敏感。疼痛的空间叠加效应是指神经系统在同一时间整合来自不同部位的神经元感受伤害信息的能力，刺激面积越大部位越多，感觉到的疼痛越强烈。在空间叠加效应上，疼痛与性别的差异较小。Lautenbacher与Defrin等报道刺激面积大小对疼痛的影响在男女之间没有显著差异，因而性别对空间叠加效应没有影响[11]。

1.2.3 DNIC系统 DNIC(Diffuse noxious inhibitory controls)是指在机体远离疼痛病灶的身体任何部分施加伤害性刺激可以抑制身体原有部位的伤害性刺激所引起的疼痛感知，也称为条件性疼痛调节。这种现象在动物和人类中普遍存在。DNIC通过脊髓-球-脊髓环和突触后抑制发挥效应。Baad-Hansen等证实了在各种类型的实验性疼痛中女性的DNIC效率要低于男性，存在显著的DNIC抑制[11,14]。

1.2.4 其他的生物因素 N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDA受体)，雌性动物离体背根神经元相比雄性可产生更强的电流。用雌激素预处理后，雌性动物的NMDA受体电流增加幅度要大于雄性。NMDA抑制剂能够增强阿片类的镇痛效应，且雄性强于雌性。P2X3/P2X4受体，雌激素能够调节大鼠脊髓背根神经节小直径神经元上P2X3/X4受体的表达和功能，从而对正常及肠道炎症时外周痛觉的转导起到调节作用。多巴胺系统，雌激素可以提高大脑一些部位的多巴胺转运体浓度，降低多巴胺D2受体的水平降低了多巴胺系统活动的水平，从而影响机体痛觉调节的过程。阿片类镇痛系统，不同亚型的阿片受体在性别差异中的作用可能与所研究物种、品系、配体和疼痛模型有关。Zubieta等证明了通过强度匹配的深部疼痛刺激后，在不同大脑区域中阿片样物质系统的反应幅度和方向有显著的性别差异。Smith等使用脑成像技术来比较高和低雌激素条件下男性女性的深部疼痛的感觉强度，研究显示女性在低雌激素情况下表现出显著较少的内源性阿片样物质系统区域激活。然而，报道以上这些其他生物因素的文献不多，结论也大相径庭，仍需要更深入的探讨研究[7,12]。

1.2.5 性染色体 四核基因型(four core genotypes，FCG)小鼠，即性染色体分别为XX和XY的雄性小鼠与性染色体分别为XX和XY的雌性小鼠，可以用来单独研究性染色体对表型的作用，而不受性激素的影响。Gioiosa和Chen等测试了不同基因型FCG小鼠对疼痛的反应，发现性染色体对疼痛的产生有直接的影响。X染色体的数目可能影响纹状体某些基因的表达，如XX型小鼠纹状体区脑强啡肽mRNA的水平显著高于XY型。由此证明，性染色体可直接影响镇痛系统[12]。

2 心理因素

2.1 焦虑和抑郁

焦虑和抑郁是机体的一种负面心理现象，常伴发一些躯体症状，如皮肤异常感觉、疼痛等。一些实验表明其可能与某些临床疼痛有关，而女性比男性更容易受这些负性情绪困扰，这也可能是导致疼痛性别差异的一个因素。实验性疼痛知觉的性别差异在控制焦虑时消失。然而在焦虑和抑郁的性别方面，疼痛的影响得出的结论并不一致[7,11,12]。

2.2 应对疼痛方式

一些研究探讨了男性和女性在实验性伤害治疗过程中应对疼痛的方式是否不同。结果显示灾难性思维可能部分调节疼痛敏感性在性别上的差异，但这个因素本身受到其他心理变量如人格特质等的影响。同时，在适应性应对策略方面，一些研究表明女性能够通过自我调节心理从而更好地应付疼痛，而男性则比较擅长通过转移注意力来缓解疼痛[13,14]。

3 社会因素

3.1 性别特定信念/期望与自我效能感

在健康人的疼痛性研究发现性别与疼痛反应有关。男性和女性人格特质对疼痛有很大的影响。男性特质与疼痛阈值和疼痛容忍度成正相关，根据性别模式理论男性气质鼓励坚忍主义及忍受痛苦，因此男性对疼痛表现出更高的疼痛阈值和耐受性，而女性对于疼痛刺激表现出更大的敏感性。这也可能是导致临床上疼痛疾病女性所占比例更大的原因之一[15]。总之，气质上认为自己为男性的个体显示出更高的疼痛阈值和耐受性。男性对疼痛的高忍耐性以及对男性疼痛治疗的管理可能也限制了对男性疼痛以及其他疾病的早期诊断与治疗[16,17]。另外，性别角色期望可能也发挥着重要作用[11]。

3.2 实施实验者的性别

根据男女在性别上的“定型”角色可表现出对疼痛刺激的不同反应，这同时也受到实验者性别的影响。Kallai等研究了实验者与被试者性别、职业与地位之间的可能相互作用，但是没有发现任何疼痛敏感度量的显着差异。多数文献没有明确支持实验者的性别作为一个可能的因素用以解释疼痛的性别差异，但确有研究报道了疼痛的表现在不同性别实验者的一些差异：当由异性的实验者测试时，受试者在疼痛任务上表现出更高的痛阈及更低的疼痛敏感值[11]。

4 总结与展望

健康男性与女性的疼痛敏感性可能受一些生物、心理、社会因素所影响。虽然在这个研究领域仍有一些尚待探讨，但评估和改善对健康受试者的实验室研究生态效度是亟待解决的，以便更好地理解影响急性或慢性疼痛的因素和机制。近年来，脑成像技术应用于对实验性瞬时痛、持续性痛和临床病理性痛的脑高级中枢活动变化的研究中，对理解疼痛性别差异的起因有很大帮助。在未来，研究可以更深一步阐明生理因素与男性和女性疼痛的不同感觉之间的关系，同时更加着重于人性化及个人差异的社会心理因素研究反映了更广泛的社会文化态度和对护理的期望，相信也会对疼痛的治疗提供更好的技术与方法。

[1]Mélanie Racine,Yannick Tousignant-Laflamme,Lorie A，et al.A systematic literature review of 10 years of research on sex/gender and experimental pain perception Part 1:Are there really differences between women and men[J].PAIN，2012,153:602.

[2]Valentina Vacca,Sara Marinelli,Luisa Pieroni，et al.17beta-estradiol counteracts neuropathic pain:a behavioural,immunohistochemical,and proteomic investigation on sex-related differences in mice[J].Sci Rep，2016,6:18980.

[3]Adrian J Maurer,Alexei Lissounov,Ivana Knezevic，et al.Pain and sex hormones:a review of current understanding[J].Pain Manag,2016,6(3):285.

[4]Yu-Ching Lu,Chao-Wei Chen,Su-Yi Wang，et al.17 -Estradiol Mediates the Sex Difference in Capsaicin- Induced Nociception in Rats[J].J Pharmacol Exp Ther，2009,331(3):1104.

[5]Zu-Wei Qu,Ting-Ting Liu,Cuixia Ren，et al.17-Estradiol Enhances ASIC Activity in Primary Sensory Neurons to Produce Sex Difference in Acidosis-Induced Nociception[J].Endocrinology,2015,156(12):4660.

[6]Hyo-Seok Na,Hee-Pyeong Park,Chong-Sung Kim，et al.17β-Estradiol attenuates the activity of the glutamate transporter type 3 expressed in Xenopus oocytes[J].European Journal of Pharmacology,2012,676:20.

[7]Linda LeResche ScD.Defining Gender Disparities in Pain Management[J].Clin Orthop Relat Res,2011,469:1871.

[8]Dixon KE,Thorn BE,Ward LC.An evaluation of sex differences in psychological and physiological responses to experimentally-induced pain:a path analytic description[J].Pain 2004,112:188.

[9]Javeria A.Hashmi,Karen D.Davis.Deconstructing sex differences in pain sensitivity[J].PAIN，2014,155:10.

[10]Manuel.Pereira,Esther Pogatzki-Zahn.Gender aspects in postoperative pain[J].Curr Opin Anesthesiol，2015,28:546.

[11]Mélanie Racine,Yannick Tousignant-Laflamme,Lorie A.Kloda et al.A systematic literature review of 10 years of research on sex/gender and pain perception-Part 2:Do biopsychosocial factors alter pain sensitivity differently in women and men[J].PAIN，2012,153:619.

[12]彭慕云,杨晓苏.疼痛性别差异机制的研究进展[J].中国疼痛医学杂志，2013,19(11):690.

[13]Josiane C.S.Mapplebeck,Simon Beggs,Michael W.Salter.Sex differences in pain:a tale of two immune cells[J].PAIN,2016,157:S2.

[14]Adriana Popescu,Linda LeResche,Edmond L，et al.Gender differences in pain modulation by diffuse noxious inhibitory controls:A systematic review[J].Pain,2010,150:309.

[15]O.A.Alabas,O.A.Tashani,G.Tabasam，et al.Gender role affects experimental pain responses:A systematic review with meta-analysis[J].Eur J Pain,2012,16:1211.

[16]刘红菊,左萍萍,黄宇光.疼痛的性别差异.国际麻醉学与复苏杂志,2007,(28),5:422.

[17]Edmund Keogh.Men,masculinity,and pain[J].PAIN,2015,156:2408.

1007-4287(2017)07-1294-03

2016-08-09)