阿尔茨海默病早期诊断的研究进展

丁昊鹏 杨文明

1) 安徽中医药大学研究生院，安徽 合肥 230038 2)安徽中医药大学第一附属医院脑病中心，安徽 合肥 230031 3)新安医学教育部重点实验室，安徽 合肥 230012

·综述·

阿尔茨海默病早期诊断的研究进展

丁昊鹏1)杨文明2，3)△

1) 安徽中医药大学研究生院，安徽 合肥 230038 2)安徽中医药大学第一附属医院脑病中心，安徽 合肥 230031 3)新安医学教育部重点实验室，安徽 合肥 230012

阿尔茨海默病(AD)是一种多发于老年人的疾病，其发病率日渐增高，严重影响老年人的生活质量。AD在早期是可以进行治疗与干预的，因此，AD的早发现、早诊断至关重要。AD的早期诊断已成为近年来医学领域研究的热点。本文就AD早期诊断相关的研究进展做一综述，为AD早期诊断和治疗提供参考和依据。

阿尔茨海默病；早期诊断；神经心理学；生物学标志物；神经成像

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是一种起病隐匿以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的神经系统变性病。随着年龄的增加，AD的发病率会逐渐增加[1]，65岁以后的老年人患病率约为5%，而到85岁以后20%～50%患有AD。2011年美国国家衰老研究所和阿尔茨海默病学会联合发布了最新的AD诊断指南(The National Institute on Aging and the Alzheimer’s Association，NIA—AA)，其中最大亮点就是把AD视为一个连续的疾病过程，将AD分为三个阶段，即临床前期、临床早期和痴呆期，并对应的发布了三个诊断标准，分别为临床前AD(presymptomatic AD，PCAD)标准、AD所致轻度认知损害(mild cognitive impairment，MCI)标准、AD所致痴呆标准[2]。PCAD阶段AD的生理病理变化就已经开始，针对MCI患者的研究发现MCI患者每年发展为AD的比例高达6%～25%[3]，MCI患者进展为AD的危险性是普通人群的10倍，针对临床前期与临床早期如能及时诊断并进一步治疗干预，可有效阻止其病情发展，改善患者生活质量，为患者家庭及社会减轻巨大负担。本文就AD早期诊断相关的研究进展做一综述，为AD早期诊断和治疗提供参考和依据。

1 神经心理学评估

AD所致的痴呆出现前的10 a内，患者可出现认知功能的下降或轻度的损害，及时发现认知功能的损害及评定损害的程度需要依靠神经心理学的相关量表来测定。

1．1简明精神状态量表简明精神状态量表 (MMSE) 是目前最流行、最常用的痴呆筛查量表之一[3]，它的优点是执行简便，用时较短，适用于大样本调查和临床医师对可疑痴呆患者的初步筛查。最近一研究显示MMSE 对AD的诊断具有77%的敏感性和90%的特异性[5]，但Carnero-pardoa[6]指出MMSE缺乏标准化，且不适用于低学历者；Kim等[7]认为，MMSE的诊断精度会受到人口统计变量的干扰，且其缺少对额叶执行功能障碍的相关评估，导致其诊断的价值下降；O’Bryant等[8]研究发现，MMSE对非痴呆的认知功能损害检出敏感性仅为20%～60%，因此MMSE对AD的早期诊断不够敏感。

1．2蒙特利尔认知评估量表相对于MMSE，蒙特利尔认知评估量表(MoCA)对AD的诊断具有更高的灵敏度和特异度，MoCA筛查MCI敏感性为97.66%，特异性为95.05%[9]，MOCA评定的认知领域较MMSE更为广阔，包括了记忆力、语言功能、定向力、执行功能、注意力、抽象思维、计算和视结构功能，而且对于学历过低的受测者可多加一分，某种程度上减少了受试者受教育程度对评估结果的影响，MOCA可以作为对轻度认知功能异常进行快速排查的评定工具，可用以筛查MMSE得分正常的患者，为AD的早期诊断、早期干预、改善预后提供科学依据[10]。

1．3改良长谷川痴呆量表改良长谷川痴呆量表(HDS-R)为老年认知障碍的初筛工具之一，其只有11项测试项目，但包含了记忆力、近记忆能力、常识、计算能力、定向力等五个方面，简单易行，现在国内外使用的普遍程度和MMSE相当，且HDS-R评分与年龄及文化程度无关。Jeong等[11]研究发现，HDS-R比MMSE受人口结构因素的影响更小，规范的数据可能更有助于进一步提高AD诊断的准确性。Kim等[12]研究认为，HDS-R对AD早期的诊断正确率高于MMSE，更适合作为AD早期阶段的筛查工具。

1．4画钟实验画钟测验(clock drawing test，CDT)近年来在临床上也得到更多应用，CDT是一个测试视觉结构和视觉空间技能、符号和书写性表示，听觉语言记忆以及执行功能等的多元、多维测量试验，而且具有廉价、准确性高、操作简便、文化相关性小等优点，Esther等[13]比较CDT与MMSE，发现CDT更易于操作且耗时短，对认知功能损害的早期测查敏感性更高。同样Paganini-Hill等[14]也认为CDT可以帮助预测老年人认知力下降和日后的残疾，使用CDT识别高危人群有助于早期诊断和治疗。

1．5 AD评定量表认知部分临床上常用的量表还有AD评定量表认知部分(ADAS-cog)，该量表旨在评估AD特征性的认知和非认知症状的严重程度及治疗中的变化，具有良好的信度与效度，适合在AD药物临床试验或纵向研究中使用。但Schrag等[15]研究发现对于临床试验伴有早期痴呆的患者，ADAS-cog中3项的衰退可能是最小的临床相关改变，李霞等[16]认为该量表对轻度认知功能损害的区分度一般，并不适用于早期诊断。

综上所述，有些对AD所致痴呆阶段敏感度和特异度很高的量表如MMSE、ADAS-cog，却不适用于对早期AD的筛查，而MoCA和不易引起患者抵触的HDS-R、CDT更适合运用于AD临床前期与临床早期阶段的诊断。近年也有研究表明，联合MMSE、延迟记忆(FOM)和词语流畅性检测(RVR)三种检查可使区分AD组和正常对照组的准确率增加，并可显著提高对AD早期诊断的特异性及敏感性[17]。所以临床上还需要我们联合使用多个适用于早期AD诊断的量表来综合评估早期AD患者的认知功能。

2 生物标志物检测

大量的证据证明在临床诊断AD所致痴呆之前的数十年间AD的病理生理过程就已经开始，而能反映这一过程的生物学标志物在AD临床前期或MCI进展为AD这一进程中基本没有变化[18]，所以测定脑脊液或者血液中的生物学标志物可协助诊断早期AD，生物标记物将在AD的早期诊断、病情进展以及治疗效果的评价中发挥重要作用。

2．1淀粉样蛋白老年斑(senile plaque，SP)为AD的重要病理特征，而由β淀粉样肽前体蛋白衍生而来的淀粉样蛋白-β(Aβ)是构成SP的主要成分，Aβ是含有39～43个氨基酸的多肽，这其中90%为Aβ1-40，剩下的10%中大部分为Aβ1-42，Blennow等[19]研究发现，AD患者的脑脊液中Aβ1-42水平比正常人降低50%左右，Aβ1-42对AD诊断的灵敏度和特异度可高达86%和90%。但这并不能说明Aβ1-42可以完美的诊断早期AD，脑脊液Aβ42作为预示轻度认知功能障碍(MCI)患者中AD发生的指标会受到年龄、性别、观察时间、aPoE4携带状况等影响，目前的临床研究也尚未证实Aβ出现异常的老年人一定就会发展为AD，而且脑脊液中Aβ降低还会见于其他神经变性疾病，用来鉴别AD和其他非AD型的痴呆时存在很大误差，特异性较低[20]。所以，单一的依靠脑脊液Aβ水平在诊断早期AD方面不可行。

2．2 Tau蛋白神经细胞内的神经原纤维缠结(neurofibrillary tangles，NFTs)也是AD的特征性病变，Tau蛋白则是一种能促使微管装配的微管相关蛋白，定位在神经轴索上的Tau蛋白异常或过度磷酸化则是导致神经纤维缠结的重要原因。Buerger等[21]研究发现，AD患者CSF中的总tau浓度的平均水平是老年对照组的300%，特异性在65%～86%，敏感性在40%～86%，这一改变也出现在早期AD中。NFTs的主要成分为磷酸化Tau蛋白(P-Tau)，P-tau的升高相对于总Tau蛋白(T-Tau)对于AD的诊断更具有意义，AD临床早期的患者脑脊液中的P-Tau水平升高与认知功能的下降有明显相关，预示了AD的发生[22]。

2．3其他相关标志物除去研究最多的脑脊液中的Aβ及Tau蛋白，血液中的血小板也是Aβ淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein，APP) 的主要来源，Borroni等[23]研究发现，AD早期患者血小板内的APP形成率远远低于健康对照组及其他类型痴呆对照组，且降低的幅度与AD的严重程度呈正相关。所以，掌握血小板内的APP形成率有助于提高早期AD诊断的特异性。张清德等[24]研究认为，AD的发病机制可能与血管粥样硬化有类似之处，血脂的异常或许会通过对Aβ前体基因的作用，导致AD患者出现血脂异常和血管内皮功能障碍(内皮素-1增加和一氧化氮下降)，因此血脂和内皮功能的检测也可以作AD的一个早期诊断的辅助指标。近年来国内外对AD相关神经丝蛋白(AD-associated neuronal thread protein，AD7c-NTP)的研究发现AD的早期进程中就可以检查到患者尿中AD7c-NTP含量的增高[25]，这也为我们在AD早期诊断提供了新的依据与思路。

王军等[26]认为，将脑脊液Aβ1-42、T-tall和P-tall三者联合使用可以区分AD和正常对照，敏感性和特异性分别为97%和75%。这说明单独的某一个标志物的诊断灵敏度低于多个标志物联合诊断。虽然现阶段的AD早期诊断的生物标志物的应用还缺乏统一的标准化与规范化，但随着理论研究的不断进展和检查技术的更新，生物标志物在临床中的应用前景非常广阔。

3 基因检测

目前对于AD遗传基因的研究模式主要依靠年龄区分，发病<65岁的为早发家族性AD，发病年龄≥65岁的为晚发性AD。早发家族性AD临床上大约只占5%，其发病肯定与APP基因、早老素-1基因、早老素-2基因突变有关，这些基因的突变会引起脑内Aβ生成增多，一旦检测出这些基因产生突变，预期发生AD可能性为100%[27]，所以如被检测者家族中有早发性AD患者，APP基因、早老素-1基因、早老素-2基因检查就可以作为可靠的早期诊断AD的依据。

临床上常见的晚发性AD发病机制尚不明确，但可以确定的是ApoEε4基因是其最重要的危险因素，其能减弱对Aβ的清除，加速Aβ在脑内的形成与沉积，并促进Tau异常磷酸化[28]。Katherine等[29]在一项对1 436名受试者的长达18 a的研究发现，检测出ApoEε4基因的人群其认知力和记忆力下滑的风险远高于其他人群。张婷等[30]研究表明，携带一个ApoEε4基因的人患有AD的风险是非携带者的3倍。单纯的ApoE基因突变并不能解释迟发性AD的生理病理机制，A2M基因，p53基因等也可能作为易感因素参与其中，但尚待进一步研究证实。

通过大样本检测的应用，更多与AD相关的基因会不断被发现，这可以帮助我们更好的识别出不同的人群患有AD的风险程度，以便我们进行早期诊断与防治。

4 影像学检查

结构磁共振成像可观察到脑容积的变化，研究表明在AD的临床前阶段患者的海马结构、内嗅觉皮质与杏仁核所在的内侧颞叶区就可出现明显的萎缩[31]，并且有研究发现[32]，AD所致MCI的患者如果其内侧颞叶区出现萎缩，那么其恶化为AD痴呆的几率远远高于内颞叶无萎缩的患者。所以说内侧颞叶的萎缩是早期AD诊断的标志，并且其对预测MCI是否会发展成AD痴呆具有一定价值，而一病理进展过程可通过定量结构磁共振成像来进行观测、评估。

4．1以PiB复合物为示踪剂的正电子发射断层扫描正电子发射断层扫描(positrone mission computed tomogr-aphy，PET)在AD的早期诊断中具有广阔的应用前景。淀粉样蛋白PET可以显像Aβ在大脑内的沉积状况，Schoill[33]研究证明淀粉样蛋白PET所观测到的SP在大脑内的部位和累及程度与尸检的病理检查结果一致。淀粉样蛋白示踪剂有很多种，其中以PiB复合物(pittsburgh compound B，PiB)为示踪剂来检测Aβ时，特异性极高，在AD临床早期甚至于临床前期就可以识别出AD患者，而且PiB PET阳性的MCI人气也更易转化为AD痴呆。

4．2以FDG复合物为示踪剂的正电子发射断层扫描Frisoni[34]研究发现，AD患者局部脑葡萄糖代谢障碍出现在大脑结构萎缩之前，在患者认知功能障碍出现前，就可以出现局部脑葡萄糖代谢率的降低，其降低的程度和范围也与AD症状的严重程度呈正相关。糖代谢类示踪剂18FDG(18F-2-fluoro-2-deoxy-D-glucose)可以通过PET反映脑能量代谢情况，从而了解神经元功能状况，是很好的早期诊断AD的手段，而且FDG-PET对MCI患者的转归预测也有帮助，研究表明MCI患者的相应脑区糖代谢水平已经出现降低，但降低程度远远小于AD痴呆期患者。相对于PiB-PET，FDG-PET更适用于对疾病进展程度的检测，FDG-PET辨识出MCI患者中可能继续进展为AD痴呆期的高危人群的灵敏度和特异度分别可高达80%。

综上所述，影像学检查手段中最适宜AD早期诊断与转归预测的是PET，但其仍有检查成本太高，具有放射性等限制因素存在；MRI作为一种常规测量手段，可以从形态学上对主要是功能学的PET起到补充作用，功能磁共振成像技术在AD的早期诊断中也具有一定的潜力，但还需更多研究进一步验证。

5 小结

虽然近年来对于AD的早期诊断的研究取得了突破性的进展，但目前各种方式对AD的早期诊断都有其局限性，单凭借任何一种诊断方法对AD进行早期诊断都是不切实际的，结合多种方法联合使用才能提高对AD早期诊断的准确性。现阶段神经心理学量表仍是AD早期诊断的重要手段，除了神经心理学的评估，构建统一、敏感、特异的筛查和评估标准也是关键，可通过对影像学检查、生物学标志物及神经电生理等方面的研究，寻找脑组织变化的客观依据，为临床上AD的早期诊断和早期干预提供科学可靠的依据。

[1] Hort J，O'Brien JT，Gainotti G，et al．EFNS guidelines for the diagnosis and management of Alzheimer's disease[J]．Eur J Neurol，2010，17(10)：1 236-1 248．

[2] MeKhann GM，Knopman Ds，chertkow H，等．美国国立老化研究所与阿尔茨海默病协会诊断指南写作组：阿尔茨海默病源性轻度认知障碍诊断标准推荐[J]．中华神经科杂志，2012，45(5)：345-351．

[3] 高中宝，王炜，赵杏丽，等．老年轻度认知功能损害患者认知水平的随访研究[J]．中华医学杂志，2011，91(1)：37-39．

[4] Fleisher AS，Sowell BB，Taylor C，et al．Clinical predictors of progression to Alzheimer disease in amnestic mild cognitive impairment[J]．Neurology，2007，68(19)：1 588-1 595．

[5] Mitchell AJ．Ameta-analysis of the accuracy of the mini-mental state examination in the detection of dementia and mild cognitive impairment[J]．Psychiatr Res，2009，43(4)：411-431．

[6] Carnero-pardoa C．Should the mini-mental state examination be retierd[J]．Neur Ologia，2014，29(8)：473-481．

[7] Kim JW，Lee DY，Seo EH，et al．Improvement of dementia screening accuracy of mini-mental state examination by education-adjustment and suplemention of frontal assessmentbattery performance[J]．Korean Med Sci，2013，28(10)：1 522-1 528．

[8] O’Bryant SE，Humphreys JD，Smith GE，et al．Detecting dementia with the mini-mental state examination in highly educated individuals[J]．Arch Neuro，2008，65(7)：963-967．

[9] 孟晓梅，于逢春，尹静，等．蒙特利尔认知评估量表用于轻度认知功能障碍患者评估的初步研究[J]．中华老年心血管病杂志，2012，11(14)：1 173-1 175．

[10] 孙云闯，秦斌．MoCA和MMSE在轻度认知障碍中的应用比较[J]．中国神经免疫学和神经病学杂志，2010，17(2)：138-140．

[11] Jeong JW，Kim KW，Lee DY，et al．Anormative study of the hasegawa dementia scale：comparison of demogra-pgic influences between the revised hasegawa dementia scale and the mini-mental state examination[J]．Dement GeriatrCogn Disord，2007，24(4)：288-293．

[12] Kim JW，Lee DY，Seo EH，et al．Diagnostic accuracy of mini-mental state examination and revised hasegawa dementia scale for Alzheimer’s disease[J]．Dement GeritrCogn Disord，2005，19(5-6)：324-330．

[13] Esther CA，Hagen B，Sandilands M，et al．Assessing cognitive impairment in older people：the Watson clock drawing test[J]．Br J Commun Nurs，2004，9(8)：350-355．

[14] Paganini-Hill A，Clark LJ．Longitudinal assessment of Extra[J]．Dement Geriatr Cogn Dix Extra，2011，1(1)：75-83．

[15] Schrag A，Schott JM．Alzheimer’s Disease Neuroimag-ing Initiative．What is the clicallyreleant change on the ADAS-Cogn[J]．J Neurol Neurosurg Psychiatry，2012，83(2)：171-173．

[16] 李霞，肖世富，李华芳，等．轻度认知功能障碍，轻度阿尔茨海默病和正常对照老人的ADAS-Cog中文版评分比较[J]．中国心理卫生杂志，2010，24(6)：425-429；439．

[17] 朱建萍，朱青，乔晋．简易精神状态筛查联合延迟记忆和言语流畅性检查对阿尔茨海默病诊断的意义[J]．华北煤炭医学院学报，2010，12(2)：156-157．

[18] Mattsson N，Portelius E，Rolstad S，et al．Longitudinal cerebrospinal fluid biomarkers over four years in mild cognitive impairment[J]．Alzheimer’s Dis，2012，30(4)：767-778．

[19] Blennow K，Hanmpel H．CSF markers for incipient Alzheimer’s disease[J]．Lancet Neurol，2003，2(10)：605-613．

[20] Schneider P，Hampel H，Buerger K．Biological marker candidates of Alzheimer's disease in blood，plasma，and serum[J]．CNS Neuros-ci Ther，2009，15(4)：358-374．

[21] Buerger K，Otto M，Teipel SJ，et al．Dissociation between CSF total tau and tau protein phosphorylated at threonine 231 in Creutzfeldt Jakob disease[J]．Neurobiol Aging，2006，27(1)：10-15．

[22] Blennow K．Cerebrospinal fluid protein biomarkers for Alzheimer's disease[J]．NeuroRx，2004，1(2)：213-225．

[23] Borroni B，Agosti C，Marcello E，et al．Blood cell markers in Alzhe-imerDisease：Amyloid Precursor Protein form ratio in platelets[J]．Exp Gerontol，2010，45(1)：53-56．

[24] 张清德，曲忠森．阿尔茨海默病患者血脂及内皮功能的变化[J]．中国实用神经疾病杂志，2008，11(8)：48-49．

[25] Ma L，ChenJ，WangR，et al．The level of Alzheimer—associated neuronal thread protein in urine may be an important biomarker of mild cognitive impairment[J]．J Clin Neurosci，2015，22(4)：649-652．

[26] 王军，张莹，郑妍鹏，等．阿尔茨海默病早期诊断：影像学和体液生物标志物研究前沿和新动态[J]．中国医学前沿杂志：电子版，2012，4(10)：36-47．

[27] 蔡志友，赵斌．阿尔茨海默病分子生物学[M]．北京：科学出版社，2016：270．

[28] Liu CC，Kanekiyo T，Xu H，et al．Apolipoprotein E and Alzheimer disease：risk，mechanisms and therapy[J]．Nat Rev Neurol，2013，9(2)：106-118．

[29] Katherine JB，Alexa B，Lisa DW，et al．ApoEgenotype modifies the relationship between midlife vascular risk factors and later cognitive decline[J]．J Stroke Cerebrovasc Dis，2013，22(8)：1 361-1 369．

[30] 张婷，胡国艳，林裕龙．阿尔茨海默病患者ApoE等位基因频率与脂类代谢的相关性[J]．实用医学杂志，2016，32(1)：127-129．

[31] Okonkwo OC，Xu G，Dowling NM，et al．Family history of Alzheimer disease predicts hippoca-mpal atrophy in healthy middle-aged adults[J]．Neurology，2012，78(22)：1 769-1 776．

[32] Mcevoy LK，Fennema-Notestine C，Roddey JC，et al．Alzheimerdisease：quantitative structural neuroimaging for detection and prediction of clinical and structural changes in mild cognitive impairment[J]．Radiology，2009，251(1)：195-205．

[33] Schoill M．LowPiB PET retention in presence of pathologic CSF binmarkers in arctic APP mutation carriers[J]．Neurology，2012，79(3)：229-236．

[34] Frisoni GB．PET and ligands in the diagnosis of Alzheimer's disease[J]．Lancet Neurology，2011，10(5)：397-399．

(收稿2017-06-28)

责任编辑：王喜梅

R742

A

1673-5110(2017)18-0110-04

10.3969/j.issn.1673-5110.2017.18.036

安微省人才开发基金项目(编号：2003Z026)

△通信作者：杨文明(1964—)，男，博士后，主任医师，博士生导师。研究方向：脑血管病、锥体外系疾病、老年期痴呆的临床和实验研究。Email：yangwm8810@126.com