莫西沙星致水肿并肝肾功能异常1例

吕娟丽，刘 洋，何慧丽，刘振华（武警总医院药剂科，北京 100039）

·案例分析·

莫西沙星致水肿并肝肾功能异常1例

吕娟丽，刘 洋，何慧丽，刘振华（武警总医院药剂科，北京 100039）

1例41岁的女性患者，因肺部感染给予莫西沙星注射液0.4 g，qd，ivgtt。用药第6天后患者出现双下肢水肿，急查肾功能未见明显异常，给予呋塞米片利尿去水肿，所有治疗药物继续使用2 d。患者的手部、脸面部、腹部、四肢均出现水肿，指压出现洼陷，患者诉因水肿平卧出现喘息困难。生化检查示：β2-MG 4.92 mg·L-1，ALT 191 IU·L-1，AST 128 IU·L-1，LDH 452 IU·L-1，HBDH 391 IU·L-1。停用莫西沙星注射液，其他抗感染药物继续使用，给予利尿，解毒保肝治疗。停药治疗4 d后，患者肝肾损害指标明显下降、水肿好转，停药治疗15 d后，患者肝肾功能监测指标恢复正常，面部、四肢水肿消退，双手指尖部位仍旧麻木肿胀，经神经内科1个月的治疗后好转出院。

莫西沙星；药品不良反应；肝肾功能异常；水肿

[KEY WORDS]Moxifloxacin; Adverse drug reaction; Liver and kidney dysfunction; Edema

1 临床资料

患者，女性，41岁，因高热、咳痰于2016年3月13日入院，痰培养为草绿色链球菌，胸片示双肺炎性病变。给予莫西沙星注射液（拜复乐，德国拜耳公司，批号：BXGKU26）（0.4 g，qd，ivgtt）抗感染，奥美拉唑钠（40 mg，qd）抗酸治疗。用药3 d后患者体温仍高，咳嗽咳痰症状未缓解，于3月16日加用哌拉西林钠/舒巴坦钠（2.5 g，q 12 h，ivgtt），3月18日出现双下肢水肿，急查肾功能血清肌酐、尿素氮、未见明显异常，给00予呋塞米片20 mg，qd。所有治疗药物继续使用。20日患者的手部、脸面部、腹部、四肢均出现水肿，指压出现洼陷，患者诉因水肿平卧出现喘息困难。尿早期肾损害组合检查示：乙酰氨糖苷酶（NAG）：15.4 U·L-1，α1-微球蛋白（α1-MG）：23.6 mg·L-1，β2微球蛋白（β2-MG）：2.76 mg·L-1均有升高，血清β2微球蛋白（β2-MG）：4.92 mg·L-1（正常值范围：1 ～ 3 mg·L-1），血清肌酐（Scr）和尿素氮（BUN）在正常范围。血小板：369×109·L-1；D-二聚体：0.624 μg·mL-1，纤维蛋白原：367.9 mg·dL-1；生化全项：丙氨酸氨基转移酶（ALT）：191 IU·L-1（正常值范围：1 ～ 40 IU·L-1），门冬氨酸氨基转移酶（AST）：128 IU·L-1（正常值范围：1 ～ 40 IU·L-1），乳酸脱氢酶（LDH）：452 IU·L-1（正常值范围：114 ～ 240IU·L-1），羟丁酸脱氢酶（HBDH）：391 IU·L-1（正常值范围：90 ～ 220 IU·L-1），碱性磷酸酯酶（ALP）60 IU·L-1（正常值范围：15 ～ 112 IU·L-1）。查BNP正常；患者水肿加重，肝酶升高，早期肾损害检查指标有升高，考虑药物引起的不良反应可能性大，3月21日停用莫西沙星注射液，哌拉西林钠/他唑巴坦钠继续使用5 d。同时加强了利尿消肿，给予螺内酯片（20 mg，qd）和氢氯噻嗪片（25 mg，qn），同时给予复方甘草酸苷片，还原型谷胱甘肽片解毒保肝治疗。停药4 d患者全身水肿减轻，查β2-MG：3.57 mg·L-1，生化全项：ALT 106 IU·L-1，LDH 292 IU·L-1，AST 26 IU·L-1，HBDH 233 IU·L-1，各项指标均有改善，停用利尿剂，继续保肝治疗。4月2日患者诉双手指麻木，给予腺苷钴胺片口服营养神经，4月5日患者肾功能指标β2微球蛋白：2.72 mg·L-1，生化全项：ALT 24 IU·L-1，LDH 197 IU·L-1，AST 18 IU·L-1，HBDH 151 IU·L-1，各项指标均恢复正常，但患者手指麻木症状仍存在，继续在神经内科进行治疗。患者后因手指麻木在院治疗1个月后，稍有好转出院。

2 讨论

2.1 关联性评价

本例患者因肺部感染入院，既往无高血压、糖尿病等基础疾病，肝肾功能指标正常，无水肿，在使用莫西沙星治疗6 d，哌拉西林钠/舒巴坦钠治疗2 d后出现全身水肿和肝肾功能损害，在停用莫西沙星后，哌拉西林钠/舒巴坦钠继续使用的情况下经利尿、保肝治疗4 d后，患者肝酶和早期肾损害指标均下降，水肿减轻。停用莫西沙星15 d，哌拉西林钠/舒巴坦钠停药10 d后，患者肝肾功能监测指标恢复正常，面部、四肢水肿消失，只有双手指尖部位麻木肿胀。综上所述，患者3月20日后停用莫西沙星，哌拉西林钠/舒巴坦钠继续使用，同时使用利尿剂呋塞米，由于哌拉西林钠/舒巴坦钠主要经肾脏排泄，与利尿剂合用可能会加重患者的肾损害，但本例患者在停用莫西沙星后水肿减轻，肝酶指标和早期肾损伤指标出现了改善，同时患者诉以前曾使用过哌拉西林钠/舒巴坦钠，未出现不良反应，因此尽管哌拉西林钠/舒巴坦钠和利尿剂是加重肾损伤的因素，但患者的水肿和肝肾损害与莫西沙星使用存在合理的时间关系，根据《药品不良反应监测管理办法》的药品不良反应因果关系判断标准，关联性评价为很可能。

2.2 莫西沙星引起水肿的发生机制

药源性水肿是由药物引起体液平衡紊乱，体液潴留于组织间隙而出现全身或局部肿胀，是常见的药品不良反应[1]。其发生的机理可能是[2]：药物致细胞外液量增多导致组织间液增多或致血管内、外液体交换失衡引起组织间液增多，大多数药物通过影响肾脏的过滤和重吸收功能，致水钠潴留而引发水肿，部分抗菌药物如喹诺酮类的过敏反应也可引发血管神经性水肿，由于过敏反应时组织释放组胺使毛细血管通透性加大，血浆中的蛋白质渗出毛细血管进入组织液，结果增加了组织液中蛋白质的浓度而降低了血浆中蛋白质的浓度，从而使组织液渗透压升高而吸水。本例患者在使用莫西沙星6 d，哌拉西林钠/舒巴坦钠2 d出现水肿，查肾功能和早期肾损害指标正常，未停药并给予利尿剂治疗2 d后水肿加重并出现平卧喘息困难，在停用莫西沙星，哌拉西林钠/舒巴坦钠继续使用的情况下，经利尿保肝治疗患者的水肿减轻。提示水肿的出现可能与莫西沙星的过敏反应有关，水肿加重不排除由于利尿剂和哌拉西林钠/舒巴坦钠合用加重了肾损害作用。

2.3 莫西沙星致肝酶异常的机制

药物引起的肝损伤主要为肝细胞型和胆汁淤积型。国内研究数据表明[3]：莫西沙星肝损伤发生率4.70%，表现为ALT/AST或胆红素升高。由于莫西沙星主要通过肝脏代谢，其在体内经CYP450酶生物转化生成的代谢物对肝脏有毒性[4]。本例患者在使用莫西沙星8 d时，出现全身性水肿，查生化示肝酶升高，ALT 191 IU·L-1，为正常值上限的4.8倍，AST 128 IU·L-1，患者无恶心、呕吐和食欲不振，皮肤巩膜无黄染,血清胆红素正常。在停药保肝治疗4 d后ALT下降近50%，继续行保肝治疗15 d后复查ALT正常。根据中华医学会消化病学会肝胆疾病协作组制定的急性药物肝损伤诊治标准[5]，该患者符合药物引起的肝细胞损伤。停药后经保肝治疗4 d患者肝酶明显下降，治疗15 d后患者的肝酶指标恢复正常。提示莫西沙星及其代谢产物可能会引起可逆性的肝细胞损伤。

2.4 莫西沙星致肾功能异常的机制

文献报道[6-7]莫西沙星所致肾损伤主要表现为可逆的急性小管间质性肾炎，本例患者的肾损伤机制很可能为莫西沙星相关的一种免疫介导的超敏反应。早期肾损害组合检查是很敏感的肾损害指标。研究表明[8]：尿NAG在肾近端肾小管中含量最高，当发生轻微的中毒性肾损伤时，尿NAG明显升高，尿α1-MG与β2-MG在正常尿中排泄甚微，当近曲小管受损时，因重吸收减少其排泄率明显增高，可用于早期发现肾小球和肾小管损伤。血清β2-MG是一种能有效反映人体肾小球滤过率变化的指标，是比血清肌酐、尿素氮更灵敏的肾损害指标[9]。本例患者出现轻微水肿时查早期肾损害指标无异常，在水肿加重当天早期肾损害组合检查示：尿NAG 15.4 U·L-1，α1-MG 23.6 mg·L-1，β2-MG 2.76 mg·L-1，均出现异常升高；血清β2-MG 4.92 mg·L-1、血清肌酐和尿素氮均在正常范围。提示患者出现了早期的肾损伤，患者在利尿保肝治疗15 d后水肿消退，血清β2-MG降至正常。

2.5 水肿与肝肾功能异常的相关性

患者在使用莫西沙星8 d时，出现全身性水肿，查生化示肝酶升高：ALT 191 IU·L-1，AST 128 IU·L-1。查尿早期肾损害指标升高，血清β2-MG 4.92 mg·L-1，经停药与保肝利尿治疗后水肿减轻，查生化示：ALT 106 IU·L-1，AST 26 IU·L-1，血清β2-MG 3.57 mg·L-1，在水肿完全减退后查ALT、AST及血清β2-MG的值则完全恢复正常，这些数据提示肝肾损伤指标的升降与水肿的加重和减轻具有一致性，可以推断该患者的肝肾功能异常与水肿均可能为莫西沙星不良反应的临床表现。

2.6 临床应对策略

本例患者因肺部感染入院，既往无肝肾功能异常病史，在使用莫西沙星6 d，哌拉西林钠/舒巴坦钠2 d后出现下肢水肿，继续用药并给予利尿剂治疗2 d后患者出现全身性水肿并肝肾功能异常，停用莫西沙星，继续使用哌拉西林钠/舒巴坦钠可能会加重患者的肾损伤，加重患者已出现的全身性水肿，促使患者在水肿减退、肝肾功能恢复正常之后出现了双手指尖麻木，并因此而再次入院，通过营养神经治疗1个月后有好转，但并未完全恢复。患者的指尖麻木可能与水肿压迫末梢神经有关。患者因不良反应而再次入院治疗，增加了患者的经济负担和医疗资源的浪费，应引起临床医生的重视。提示临床医生在使用莫西沙星的过程中要注意监测其不良反应，一旦出现水肿或肝肾功能指标异常时应考虑及时停药，并进行对症的治疗，以免对患者造成更大的伤害。

[1] 唐志华，丁洁卫，张林，等.173例药源性水肿文献分析[J].中国药房，2008，19（14）：1098-1100.

[2] 郑萍，许军，晏媛，等.引起药物性水肿的常见药物及其发生机制[J].中国药房，2007，18（4）：309-310.

[3] 贾王平，郭代红，朱曼，等.莫西沙星相关性肝损害及血细胞减少的自动监测研究[J].中国药物应用与监测，2016，13（5）：306-309.

[4] 李秀荣，张燕娥，陈金萍.盐酸莫西沙星氯化钠注射液致肝损伤1例[J].中国药师，2013，16（12）：1894-1895.

[5] 中华医学会消化病学分会肝胆疾病协作组.急性药物性肝损伤诊治建议（草案）[J].中华消化杂志，2007，27（11）：765-767.

[6] Argirov M1, Ricken G, Zecher D, et al. Acute interstitial nephritis associated with moxifloxacin use[J]. Clin Ther, 2005, 27(8):1260-1263.

[7] Chatzikyrkou C, Hamwi I, Clajus C, et al. Biopsy proven acute interstitial nephritis after treatment with moxifloxacin[J]. BMC Nephrol, 2010, 11: 19.

[8] Quesada A, Vargas F, Montoro-Molina S, et al. Urinary aminopeptidase activities as early and predictive biomarkers of renal dysfunction in cisplatin-treated rats[J]. PLoS One, 2012,7(7): e40402.

[9] 张菊，谢席胜.药物导致的急性肾损伤早期生物标记物的研究进展[J].中国临床医师杂志（电子版），2015，9（6）：1036-1039.

One case of edema with liver and kidney dysfunction induced by moxifloxacin

LV Juan-li, LIU Yang, HE Hui-li, LIU Zhen-hua(Department of Pharmacy, General Hospital of Chinese People's Armed Police Forces,Beijing 100039, China)

A 41-year-old female patient was given moxifloxacin 0.4 g daily by intravenous infusion for the lung infection.On the 6thday after the medication, the patient had both lower limbs edema. But the acute renal function index, including serum creatinine and urea nitrogen, showed no obvious abnormalities. Furosemide tablets were given to the patient and the other drugs was used continuously. Two days later, pitting edema appeared on her hands, face, abdomen, and limbs. The patient complained about breathing difficulties when lying down because of edema. The results of biochemical test were as follows: β2-MG 4.92 mg·L-1, ALT 191 IU·L-1, AST 128 IU·L-1, LDH 452 IU·L-1, HBDH 391 IU·L-1. Then the moxifloxacin injection was stopped while other antiinfective drugs continued. And the diuretics, the detoxification and liver protection treatments were given to her at the same time.After 4 days, the liver enzyme index of the patient decreased significantly and the edema improved. After 15 days, the monitoring indexes of liver and kidney function returned to normal, and the edema of the face and limbs disappeared. But the fingertip still manifested numbness and swelling. The patient was discharged after 1 month of treatment in the department of neurology.

R969.3

B

1672 – 8157(2017)05 – 0314 – 03

刘振华，男，副主任药师，主要从事医院药学工作。

E-mail：wjzyyyx@163.com

吕娟丽，女，副主任药师，主要从事临床药学工作。

E-mail：lv-juanli@163.com

2017-02-17

2017-07-28）