右向左分流与偏头痛及卒中研究新进展

姜晓晗， 胡 洋， 陈丽敏综述， 邢英琦审校

右向左分流与偏头痛及卒中研究新进展

姜晓晗， 胡 洋， 陈丽敏综述， 邢英琦审校

随着对偏头痛(migraine)、隐源性卒中等发生机制探索的不断深入，右向左分流(right-to-left shunt，RLS)作为可能的发病因素逐渐进入研究者的视野当中。RLS是指左右心房、心室或体循环与肺循环之间存在潜在异常通道，当右心系统压力升高时，与左心系统之间压力梯度增大，血液通过异常通道出现右向左的分流，根据静息时是否出现可分为固有型和潜在型。按照其发生部位可分为心内型分流和心外型分流，前者包括卵圆孔未闭(patent foramen ovale，PFO)、房间隔缺损、室间隔缺损等，后者包括肺动静脉瘘(arteriovenous fistula，P-AVF)、动脉导管未闭等[1]，其中PFO最常见，约占95%。

对比增强经颅多普勒超声(contrast-enhanced transcranial Doppler，c-TCD)即发泡试验技术的不断改良和发展，使这种无创性的检查手段更易被患者接受，有助于RLS的检出。在人群中，每4个人中就可出现一个阳性，RLS在中国正常人群中的发生率约为28.7%，且以小分流量者居多[2]。而越来越多的研究发现，在偏头痛、隐源性卒中的人群中，RLS的发生率相对正常人群较高，但很多结论尚存在争议。为进一步了解RLS与上述病症的联系，本文综述了近年来国内外的相关研究进展，为疾病的预防、诊断及治疗提供参考。

1 RLS与偏头痛

偏头痛是临床最常见的原发性头痛类型，反复发作，常伴有恶心、呕吐、畏光畏声等临床症状，多为单侧搏动性，易于活动后加重，极大地影响了患者的生活质量。但偏头痛的发病机制尚不明确，现主要包括血管源性学说、皮质扩散性抑制、三叉神经血管学说、降钙素基因相关肽、五羟色胺作用、敏化及RLS。随着对偏头痛发生机制探索的不断加深，血管源性学说已被淘汰，而目前RLS在偏头痛人群中的高发生率使RLS是否为偏头痛的潜在发病机制成为研究焦点。

1.1 RLS与偏头痛分型 1998年，Del Sette等[3]进行的病例对照研究首次发现先兆性偏头痛(migraine with aura，MA)患者RLS的发生率较高。随后在1999年，Anzola等[4]进行的研究中加入了无先兆偏头痛(migraine without aura，MAW)组，发现MA相对MAW患者及正常人群的RLS发生率均较高(48% vs 23% vs 20%，P=0.002，P=0.01)，而MAW患者与正常人群的RLS发生率相近。也有研究认为MA、MAW者的RLS发生率均高于正常人，但MA者更显著[5]。2008年的一项Meta分析荟萃了134项研究，其结果表明偏头痛患者中PFO的发生率是非偏头痛人群的2.54倍，而偏头痛在存在PFO的人群中的发生率是无PFO人群的5.13倍[6]，进一步反应了二者的密切联系。

也有研究并未发现上述关联，认为偏头痛与PFO无关[7，8]。Garg等在2004～2005年期间进行的病例对照研究结果显示：RLS在偏头痛患者与正常对照组的发生率相近，在MA与MAW患者之间也无差异[8]。但相对而言，近些年的研究普遍支持RLS在MA患者中更为常见的观点[9～11]。此外，近期Roel等[12]通过889个病例的观察性研究进一步发现，伴随房间隔瘤的PFO与MA的发生密切相关，而与MAW的发生无关，因此房间隔瘤可能是联系PFO与MA之间的纽带。

1.2 RLS分流量大小与偏头痛 Schwerzmann[9]在其横断面病例对照研究中使用经食道超声检查，发现近一半的MA患者存在PFO且分流量相对更大，同时存在中至大量分流者发生MA概率增加了近8倍。Koppen等[10]的研究除支持上述观点外，还发现MA患者比MAW患者更多见固有型RLS(35% vs. 17%，P=0.01)，且伴有固有型RLS的MA患者头痛的发作频率更高(85% vs. 63%，P=0.03)。Guo等[5]利用c-TCD检查RLS，发现与正常人相比，偏头痛患者的RLS发生率增高只存在于大分流量患者当中，在小至中量分流者中无差异。虽然以上研究的RLS检查方法及分流量大小的划分方式存在差异，但在一定程度说明了分流量大小在偏头痛和正常人群中的分布有所不同，大分流量的RLS与偏头痛尤其是MA的发生密切相关。

1.3 PFO封堵术治疗与偏头痛 目前国际上关于PFO治疗偏头痛的三大随机对照试验MIST、PRIMA和PREMIUM 的主要结局测量指标均未显示PFO封堵术对治疗偏头痛具有明显疗效，其中MIST和PRIMA只纳入药物难治型先兆偏头痛患者，可能是过于严苛的入组标准导致了阴性结果。Rigatelli等[13]进行的单中心、观察性、前瞻性研究共入组86例偏头痛患者，其中46例采用药物治疗，其余40例实行PFO封堵术。治疗前后均使用偏头痛残疾程度评估问卷(MIDAS)对偏头痛的严重程度进行评估，并进行了6～48 m的随访。最终结果表明，封堵术治疗组患者中，所有患者的偏头痛症状均得到不同程度的缓解，所有MA患者先兆症状均消失；药物治疗组仅12例偏头痛症状得到部分缓解，其余34例无明显变化。而另外一项研究共纳入305例合并PFO的偏头痛患者，并全部接受封堵术治疗，术后进行12 m的随访。结果显示PFO封堵术可明显改善及或治愈偏头痛症状，其中89%的患者偏头痛症状的发作明显减少，46%患者偏头痛症状完全消失[14]。国内现也着眼于PFO封堵术治疗效益及安全性的相关研究，Xing等[15]于近期发表的一项非随机临床试验EASTFORM结果同样支持PFO封堵术对治疗偏头痛是一项安全有效的方式，尤其是对于具有固有型RLS的女性偏头痛患者。由此可见，PFO封堵术对于治疗偏头痛远期获益较为明显，但此结果还需要大数据量的临床试验以及更长期的随访加以验证。

2 RLS与卒中

当前国际广泛使用的TOAST病因学分型将缺血性卒中分为以下5种类型：大动脉粥样硬化性卒中、小动脉闭塞性卒中、心源性脑栓塞、其他明确病因的卒中和原因不明的卒中，其中，原因不明的卒中又称隐源性卒中，难以通过常规检查发现病因。随着现代神经影像学技术的发展以及对卒中研究和认识的深入，隐源性卒中大约占缺血性卒中的25%。1988年，Lechat等[16]提出PFO与卒中之间存在关联，在后续的相关研究发现，隐源性卒中患者中RLS的发生率达到40%～45%[2]。但由于PFO在普通人群中的发生率很高，在伴PFO的隐源性卒中患者中，PFO究竟只是偶然发现还是致病原因，尚不能确定，因此明确二者之间的联系对预防脑缺血性事件的发生具有重要临床意义。

2.1 RLS引发卒中的可能机制 现关于RLS导致卒中的发病机制仍未明确，但较为公认的是“反常栓塞”学说。即来自右心或静脉系统的栓子通过RLS提供的通道进入脑动脉系统，导致反常栓塞，继而引发缺血性卒中。但Guo等[17]发现伴有RLS的患者存在脑血流自动调节功能受损，认为这可能是导致脑血管系统清除栓子和代谢产物的能力下降，进而易发生栓塞的原因。此外，呼吸睡眠暂停(sleep apnea，SA)作为卒中的高危因素之一[18]，其患者PFO的阳性率高达65%，Mohammad等[19]的研究进一步发现SA组的RLS发生率是正常对照组的2.2倍，且伴有RLS的SA患者血氧不足的情况相对更加严重，因此研究者考虑RLS是导致SA患者出现血氧不足的潜在机制并可能促进SA的发展进程，严重SA所致的一系列病理生理改变与卒中密切相关，这可能是RLS间接引发卒中的一种方式。具备以下解剖特点的PFO被视为高危PFO：(1)大直径的未闭卵圆孔及大分流量的RLS：Xu等[20]对中国153例隐源性卒中患者及135例健康志愿者进行了病例对照研究，前者RLS阳性率高于后者(P=0.02)，且是由于大分流量RLS比例增加所致(P<0.001)。有随访研究发现大直径的PFO为卒中复发的独立预测因子[21]。(2)固有型PFO：Gianluca等对180例固有型PFO及140例潜在型PFO患者MRI上的脑缺血性损伤进行比较，认为固有型PFO是发生反常栓塞及复发反常栓塞的独立危险因素[22]。(3)伴有房间隔瘤的RLS[21～23]：一项荟萃分析结果显示PFO伴发房间隔瘤与55岁以下的中青年发生卒中密切相关[23]。(4)PFO伴Chiari网或Eustachian瓣：Chiari网或Eustachian瓣是在胚胎发育过程中下腔静脉退化不完全而残存于右心房内的先天性残留组织结构，可能增加原位血栓形成或RLS[24]。

2.2 RLS相关性卒中的神经影像学特点 现如今影像学技术在指导脑血管疾病的诊疗方面具有重要地位，为帮助隐源性卒中的病因诊断及治疗指导，近年来国内外进行了众多关于PFO所致隐源性脑梗死患者梗死灶的影像学特征的研究，但研究结果尚存在争议。

1998年，Steiner等[25]对95例缺血性卒中的患者的评估结果发现，除隐源性卒中患者较已知病因性卒中患者PFO的发生率高(45% vs 23%，P=0.02)、PFO直径相对较大(26% vs 6%；P=0.04)以外，还得到较大直径PFO(≥2 mm)相对小直径或无PFO(<2 mm)的患者易发生皮质梗死(50% vs 21%；P=0.02)，后循环多见(64% vs 33%，P=0.05)。但此研究隐源性卒中样本量不足，且混杂非隐源性卒中患者，使研究结果可信度降低。近年来，有多项研究将其他病因相关的卒中与PFO相关的卒中的影像学特点进行对比，得出相似结论：PFO相关性卒中多为累及皮质或皮质下的单发梗死[26，27]，此外，Kim[27]的研究还发现与PFO相关卒中患者后循环多见散在的多发性小缺血灶(<15 mm)，且责任血管闭塞少见，神经功能缺损相对较轻，血管再通率也较低。而另一项大数据量的研究对来自“反常性栓塞(RoPE)危险性研究”数据库的2，680例隐源性卒中患者的影像学特征进行分析显示，伴有PFO的隐源性卒中的梗死灶特点为体积较大(直径>10～15 mm)、影像学上易见、位置表浅，且PFO与多发急性卒中不相关；此外，该研究并未发现高危“PFO”的卒中影像学图像有任何特殊之处[28]。

2.3 PFO封堵术治疗与卒中 2012年～2013年NEJM连续发表了3篇有关对隐源性卒中合并PFO的患者进行封堵术治疗和药物治疗的研究，目的为对比两种二级预防方式在预防卒中再发方面的效果是否存在差异，但3项临床试验的结果均为阴性，隐源性卒中患者实行封堵术并不优于药物治疗，对复发性缺血事件不具有预防作用[29～31]，韩国于近期完成的相同研究也支持上述结论[32]。但也不乏肯定PFO封堵术在预防隐源性卒中具有有效作用的研究[14，33]。此外，Elmariah等[34]通过2 y的随访调查对进行封堵术后复发脑血管缺血事件的患者的特点进行分析，表示这些患者相对多伴有高血压、糖尿病、BMI过高、房颤等卒中的独立危险因素，缺血事件多发生在RoPE评分≤5的患者当中，即复发缺血事件可能并非隐源性栓子所致。

上述研究均存在相同的缺陷，即卒中复发率低至1.8%～5.9%，为小概率事件，但样本量不足，导致终点事件的统计学检验效能降低。此外，在伴有PFO的隐源性卒中患者中，接近1/3的PFO检出为偶然事件，与卒中发病并无必然联系。美国神经病学学会(AAN)于近期更新了关于复发性脑卒中与PFO的实践报告，并强调了不要常规对隐源性卒中的卵圆孔未闭患者实施经皮封堵术。关闭PFO对降低卒中风险的有效性仍不确定，并且这一操作可能导致潜在的并发症(A级推荐)[35]。因此，优化实验设计进一步研究，进而提供更有效二级预防措施对于隐源性卒中合并PFO的患者预防缺血性事件的再发生具有重要临床意义。

3 展 望

RLS与偏头痛及隐源性卒中的关系存在众多争议，RLS的某种特异性分型或伴随某种特殊因素可能是导致偏头痛及卒中发生的潜在机制，高度选择、细化分型可能会帮助我们抽丝剥茧，明确RLS与疾病间是否存在内在关联，进而找到有效证据鉴别出可以从封堵术获益的患者，实现精准化治疗。这些问题仍需要多中心、大数据、优质的随机对照研究来加以验证，以明确RLS的真正价值与潜在的能通过治疗获益的人群。

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2016-11-15；

2017-02-27

(吉林大学白求恩第一医院神经内科，吉林 长春 130021)

邢英琦，E-mail：xingyq@sina.com

1003-2754(2017)03-0280-03

R743；R747.2