神经炎症在神经退行性疾病和精神疾病中的病理生理作用

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(1.南华大学附属第一医院神经内科，湖南 衡阳，421001；2.南华大学医学院生理学教研室)

·小专论·

神经炎症在神经退行性疾病和精神疾病中的病理生理作用

张紫萱1，田绍文2*，游咏1

(1.南华大学附属第一医院神经内科，湖南 衡阳，421001；2.南华大学医学院生理学教研室)

阿尔茨海默病、 帕金森病、 抑郁症、 精神分裂症、 自闭症和成瘾症等中枢神经系统疾病，会由于其异常的思维模式、认知、情绪状态和行为导致生活品质下降。目前，上述疾病致病机制仍不十分清楚；近来临床与动物研究表明神经炎症可能与这些疾病的发生发展密切相关。在中枢神经系统，过度的炎症反应能激活小胶质细胞，从而导致促炎症因子包括白介素1β(IL-1β)、白介素6( IL-6)以及肿瘤坏死因子α(TNF-α)的释放。反过来，促炎症因子亦能加剧神经炎症反应、神经元退化以及大脑功能损伤。本文主要就小胶质细胞介导的神经炎症在神经退行性疾病和精神疾病中的病理生理作用做一综述。

神经炎症； 小胶质细胞； 促炎症因子； 中枢神经系统疾病

以行为、情绪及社交异常为特点的精神疾病和神经退行性疾病的人数逐年增加。这类疾病导致患者生活品质下降并对患者家庭及社会造成沉重负担。这类疾病的病理机制仍不清楚，同时在临床治疗上并没有很好的办法。神经炎症为存在于周围神经系统和中枢神经系统的炎症，多种原因(例如病毒感染、物理创伤、化学物质的中毒、高热、缺血或缺氧等)均可造成不同程度的神经炎症，从而引起神经元变性及退化。大量临床和动物研究表明神经炎症与精神疾病和神经退行性疾病均密切相关[1]，并且有研究表明小胶质细胞的活化同样与中枢神经系统疾病相关联[2]。小胶质细胞是中枢神经系统中存在的免疫细胞，导致其活化的因素十分广泛，例如LPS、ATP、促炎症因子、iNOS等刺激及感染，均可导致小胶质细胞活化[3]。小胶质细胞的活化与下列分子结构有关：小胶质细胞上CNS信号分子的膜受体、小胶质细胞上的膜通道、细胞内信号传导途径以及细胞内转录因子的激活等。小胶质细胞的激活能进一步导致促炎症因子的释放，包括白介素1β(IL-1β)、白介素6( IL-6)以及肿瘤坏死因子α(TNF-α)，从而引起神经元的损伤和丢失[4]。本文作者在总结并讨论小胶质细胞介导的神经炎症与阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)、帕金森氏病(Parkinson disease，PD)、抑郁症、自闭症(autism spectrum disorder，ASD)、成瘾症及精神分裂症病之间的关系及作用机制。

1 神经炎症与神经退行性疾病

1.1阿尔茨海默病(AD) 全世界有超过4 600万人患有痴呆及严重的智力损害。痴呆的发生发展与多种因素密切相关，其中AD是主要原因。AD的主要临床特征之一表现为渐进性的记忆力下降。现阶段普遍认为大脑中Aβ蛋白的产生和积聚会导致一系列的反应，包括突触功能障碍、神经元损伤进而导致神经变性，从而导致神经退行性病变，并最终出现慢性痴呆症状[5]，提示Aβ蛋白的沉积在AD的病理生理过程中起到了非常重要的作用。有研究表明Aβ蛋白通过多种途径激活炎症反应，进一步影响AD的发生、发展，但其中的机制并不十分清楚。

小胶质细胞是中枢神经系统中的天然免疫细胞，它通过诱导促炎症因子的释放来调节病原体和损伤造成的炎症反应。由于天然免疫系统的激活，小胶质细胞诱导包括TNF-α在内的促炎症因子加剧整个大脑的炎症反应，并且这些促炎症因子通过上调的核转录因子B(NF-κB)，丝裂原活化蛋白激酶(MAPKs)以及cJun N-末端激酶来诱导神经元变性[6]。因此先天免疫系统的过度激活是神经退行性疾病的主要病因之一，长期慢性炎症反应和促炎症因子的产生是诱导神经变性，从而导致神经元丢失和大脑损伤的主要原因之一，最终促进AD的进展[7]。

1.2帕金森氏病(PD) PD是一种以肌肉强直、震颤和行动迟缓为特点的慢性进展性运动障碍疾病[8]。PD的发病率和患病率随着年龄的增长而增加，男性多于女性。PD是由于多巴胺(一种参与控制运动的脑内神经递质)产生减少而引发，多巴胺的减少是因脑内黑质致密带(SNpc)中多巴胺能神经元损伤所引起[9]，但仍没有研究能阐明引起PD的SNpc中多巴胺能神经元变性的致病机制。

大量PD临床和动物研究发现，PD的病理特征之一是慢性神经炎症[9]，并且都表现出不同程度的神经胶质细胞活化。小胶质细胞和星形胶质细胞活化与PD神经炎症进程密切相关[8]，研究表明活化的小胶质细胞在PD神经元变性的早期有利于机体[9]，但过度活化的小胶质细胞会导致促炎症因子，例如 TNF-α、 IL-1β、IL-6和干扰素γ表达的升高，这些促炎症因子会快速诱导SNpc中多巴胺能神经元变性[5]。促炎症因子的释放能进一步激活神经胶质细胞，这一机制在PD神经炎症进程中起到了重要作用。这些研究表明小胶质细胞和星形胶质细胞通过SNpc中多巴胺能神经元变性介导神经炎症，解释了PD的病理生理机制。

2 神经炎症与神经精神障碍

2.1抑郁症抑郁症的主要症状包括缺乏热情、忧郁、充满负罪感、自我价值的贬低和睡眠障碍，这些症状都在日常生活中的异常认知、情绪和物理行为方面中体现，引起机体的病态表现。世界卫生组织估计，全世界大约有3亿5千万人患上抑郁症，并且每年有近100万人死于抑郁症自杀。虽然抑郁症是一种常见的心理疾病，但这种疾病的病因尚不清楚。

临床和动物研究表明，抑郁症发生、发展过程中慢性炎症与其密切相关。例如，患有炎症的患者往往表现出抑郁症的症状[10]，而患有抑郁症的患者血清中IL-1β、 IL-6、 白介素8(IL-8)和TNF-α表达增高，在尸检报告中这些促炎症因子同样显现出高水平表达。同样有研究提出，抑郁症的炎症过程能诱导中枢神经系统免疫调节的改变，从而引起神经胶质细胞的活化。外周免疫系统的激活会导致转入中枢神经系统的细胞因子表达增高，并且刺激小胶质细胞和星形胶质细胞活化，这些过程再通过反馈机制进一步刺激细胞因子表达增高。因此小胶质细胞和星形胶质细胞是抑郁症炎症改变中的一种潜在调节因素[11]。应激作为引发抑郁症的重要诱因，研究发现应激与小胶质细胞的活化密切相关[12]。应激会导致小胶质细胞异常活化，而小胶质细胞的活化与炎症因子 IL-1β、IL-6和TNF-α表达的增高相关联。因此，抗抑郁药，例如选择性五羟色胺再摄取抑制剂、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂的机制均为抑制小胶质细胞的活化及炎症反应[13]。

2.2自闭症(ASD) ASD是一种以语言和智力缺损、重复性行为以及社交障碍为特点的神经发育失调性疾病[1]。目前对于ASD的病因了解尚少，但是有研究表明ASD与免疫功能障碍和大脑炎症密切相关[1]。在尸检报告中发现，ASD患者的小胶质细胞数目明显高于正常人，并且活化的小胶质细胞数也同样增多[14]。有研究表明，对怀孕小鼠予以脂多糖(LPS)刺激从而诱导产生炎症反应，其后代小鼠表现出自闭症症状，并且小胶质细胞数量明显增加。这些结果提示，炎症和ASD之间密切相关[15]，促炎症因子表达增加与新生ASD大鼠海马及脑实质损伤密切相关。

2.3成瘾症成瘾症是一种持久的、强制的物质依赖性疾病。成瘾症的患者被异常的心理和生理行为(陷入周期性的、无法控制性的寻找和使用某种物体的冲动中)所折磨。成瘾症的病因个体差异很大，并且至今尚未明确。目前有人提出神经炎症可能在成瘾症的病理生理过程中起到了重要作用[16]。

中枢兴奋剂能诱导小胶质细胞活化及促炎性细胞因子的表达。例如，甲基苯丙胺(脱氧麻黄碱)可增加TNF-α在小鼠中的表达[17]，并且增加人胎盘绒毛膜细胞中IL-1βmRNA的表达。酒精滥用被认为是小胶质细胞活化的缘由，长期酒精摄入导致大鼠大脑中的TNF-α、 IL-1β和IL-6表达的增高，从而导致神经退行性病变和学习记忆能力的退化。此外，甲基苯丙胺(脱氧麻黄碱)使大鼠小胶质细胞中的IL-6和TNF-α表达增加，最终造成小胶质细胞凋亡[18]。这些成瘾药物均能导致神经炎症，进一步引起小胶质细胞活化及损伤。

2.4精神分裂症精神分裂症是一种慢性的、逐渐使人衰弱的疾病，它有阴性和阳性两种不同的临床表现。阳性症状的特点是不正常的行为或情绪包括幻觉和妄想，而阴性症状的表现是对日常生活缺乏兴趣和淡漠[4]。有两种主要的假说来解释精神分裂症的病因：多巴胺假说和谷氨酸假说[19]，而神经炎症是精神分裂症的另一个病因。细胞因子水平的增加与精神分裂症之间的关系，支持了这一假说[4]。有研究表明精神分裂症患者脑脊液中促炎症因子水平明显升高。IL-6介导的炎症反应对精神分裂症患者神经元损伤发挥重要作用，这个过程依赖于小胶质细胞和星形胶质细胞的活化。LPS刺激小胶质细胞产生的TNF-α是触发小鼠神经元前体细胞凋亡的重要因素之一[20]，而小胶质细胞活化释放的促炎症因子，例如IL-1β、 IL-6和TNF-α，会通过神经炎症导致神经元变性进而引起神经元损伤。因此，神经炎症可能与精神分裂症密切相关。

3 小结展望

大量研究表明在神经退行性疾病和精神疾病中，小胶质细胞的活化和中枢神经系统的神经炎症密切相关。小胶质细胞的活化和促炎症因子产生的联合失调可能是这些疾病的发病机制的重要推动力，它们都与导致神经变性的异常神经免疫相关联。在今后的研究中，一方面需要深入研究神经炎症过程中小胶质细胞活化的详细机制以及其后的发病机制；另一方面需要详细研究小胶质细胞活化的通路及其中的重要靶点，并将这些靶点与临床药物治疗相结合，运用到神经退行性疾病和精神疾病的治疗当中。

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10.15972/j.cnki.43-1509/r.2017.03.024

2016-08-06；

2017-03-28

国家自然科学基金项目(81171281) ；衡阳市科技局课题(2015kj49).

*通讯作者，E-mail:tsw.neuro@126.com.

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