从循证医学证据看冷冻球囊消融治疗心房颤动的临床应用

刘俊 方丕华

·综述·

从循证医学证据看冷冻球囊消融治疗心房颤动的临床应用

刘俊 方丕华

心房颤动； 冷冻球囊消融； 射频消融

冷冻球囊消融(cryoballoon ablation，CBA)和射频消融(radiofrequency ablation，RFCA)是目前导管消融治疗心房颤动的主要方法。2016年《新英格兰医学杂志》发表了这两种方法治疗阵发性心房颤动(paroxysmal atrial fibrilliation，ParAF)临床效果的对比研究[1]， 再次证实了CBA的有效性和安全性均与RFCA相似。这场“冰与火”相争结果再次提升临床医师应用CBA治疗心房颤动的信心和决心。本文将回顾CBA的临床研究证据，进而阐释其临床应用价值及其临床适应证扩展。

1 循证医学证据

CBA治疗心律失常已有半个世纪的历史，器械也在不断改进。从最初的冷冻直导管到弯形导管，CBA从第一代环面消融改进到第二代球面消融、第三代短头尖端导管。近年来大量的临床试验结果进一步确定了CBA治疗心房颤动的有效性和安全性[2-3]。

CBA治疗心房颤动的临床效果优于抗心律失常药物(anti-arrhytmia drug，AAD)已获得临床试验证实。2013年STOP AF临床试验结果公布[4]。STOP AF试验是首个在北美进行的第一代CBA治疗心房颤动的临床试验，其目的是评估CBA完成肺静脉隔离(pulmonary vein isolation，PVI)的安全性和有效性(随访1年)。245例症状性心房颤动(78%为ParAF)患者2∶1分配到CBA组和AAD组。1年随访结果显示，CBA组治疗成功率达69.9%，而AAD组仅有7.3%。AAD组患者中65例(79%)因症状复发或药物治疗失败交叉到CBA组。在最终228例中7例出现肺静脉狭窄(狭窄>75%)，膈神经麻痹(phrenic nerve paralysis，PNP)发生率为11.2%(29例)，其中25例完全缓解。此外，CBA明显改善患者症状。STOP AF试验结果证实对于ParAF患者进行CBA是一种安全而有效地替代AAD治疗的方法，特别是对AAD治疗失败的情况。

CBA与RFCA疗效方面的争议一直是临床研究的热点。2014年德国心房颤动射频消融登记研究证实第一代CBA与RFCA具有同样高的安全性[5]。该登记试验汇集了2007年1月至2011年8月55个中心3775例ParAF患者，其中CBA组905例，RFCA组2870例。该研究结果显示：急性PVI成功率相似(97.5%比97.6%，P=0.81)；手术时间相似，CBA射频消融和X线透视时间稍长；总并发症[心肌梗死、卒中、短暂性脑缺血发作(TIA)、大出血、动静脉瘘、假性动脉瘤、心脏压塞、气胸、血胸、感染、肺栓塞、房室传导阻滞、PNP、外科手术]发生率相似，均为4.6%(P=1.0)；CBA组PNP发生率高于RFCA组(2.1%比0，P<0.001)，而其他并发症发生率明显低于RFCA组(2.7%比4.6%，P<0.05)。2016年德国心房颤动导管消融登记研究[6]入选了2306例ParAF患者，其中RFCA组1699例，CBA组607例。1年随访结果显示，CBA(第一代球囊)和RFCA单次手术心房颤动复发率的差异无统计学意义(45.8%比 45.4%，P=0.87)，停用AAD后无心房颤动成功率相似(44.2%比41.4%，P=0.25)，总不良事件(心肌梗死、卒中、TIA、大出血、动静脉瘘、假性动脉瘤、心脏压塞、气胸、血胸、感染、肺栓塞、房室传导阻滞、PNP、外科手术)发生率CBA组稍低于RFCA组，但差异无统计学意义(0.7%比1.4%，P=0.3)，CBA组持续性PNP明显高于RFCA组(1.1%比0.3%，P<0.05)。2016年《新英格兰医学杂志》在线发表了CBA与RFCA治疗ParAF患者的多中心、随机、非劣效、平行、开放标签、盲法终点试验(FIRE AND ICE)结果[7]。762例患者随机分为CBA组[378例(第二代球囊/279例)]和RFCA组(384例)。平均随访1.5年结果显示，单次消融成功率相似(64.1%比65.4%，P=0.74)，总不良事件(死亡、卒中、TIA、房性心律失常、穿刺点并发症、PNP、心脏压塞、心包积液、神经系统损伤、胃肠道并发症、焦虑、食管溃疡)发生率也相似(10.2%比12.8%，P=0.24)。上述大型临床试验结果充分证实，CBA治疗ParAF优于AAD，手术安全性和临床随访效果与RFCA相似。

2 临床应用

阜外医院自2012年在国内开展首例CBA治疗心房颤动以来，到目前已经完成CBA手术300例，初步研究结果证实CBA简化消融手术操作，缩短消融手术时间，临床随访效果与RFCA相似。我们对单一术者初次进行CBA治疗的连续20例心房颤动患者资料分析发现，与前10例相比，完成后10例平均冷冻时间(36 min比46 min，P=0.021)、手术时间(123 min比150 min，P=0.023)及X线透视时间(47 min比62 min，P=0.018)均显著缩短，而即刻PVI的成功率明显提高(100%比75%，P<0.05)[8]。对98例心房颤动患者(ParAF 91例)实施CBA治疗效果分析显示,术中PVI成功率为93.2%，PNP发生率1%，股静脉穿刺并发症发生率2%；平均随访359 d，单次CBA心房颤动无复发率70.9%，其中ParAF为72.1%，持续性心房颤动(persistent atrial fibrillation，PerAF)为57.2%[9]。CBA和RFCA治疗ParAF患者随访结果亦提示两种消融疗效相似(61%比72%，P=0.32)[10]。

第二代与第一代CBA相比，在设计方面的改进主要表现在以下几方面：(1)冷源能量释放孔由4孔增加到8孔，加快了冷源能量释放速度，并使得冷冻球囊表面温度一致率由47%提高到83%。与此同时，冷源的组织渗透能力明显提高，使用第二代冷冻球囊持续冷冻2～3 min即可达到第一代球囊持续冷冻4 min的冷冻深度。(2)球囊表面有效冷源释放面由带状面改为半球面，增加了球囊有效冷冻面与肺静脉口部组织的接触面积，避免了第一代CBA术中PVI“缝隙”现象。(3)球囊内芯伸缩杆距离由7 mm缩小至2 mm，增加了球囊前半部分的变形能力，提高了对肺静脉口部形态的适应性。(4)冷冻输送鞘前端可折叠段的弯曲度由90°增加至135°，提高了导管的柔韧性，使得球囊更加容易与下肺静脉接触。

目前临床研究结果显示，第二代冷冻球囊临床效果优于第一代。2013年Fürnkranz等[11]首先比较了两代球囊的CBA效果，60例采用第一代冷冻球囊，30例采用第二代冷冻球囊。研究结果发现，第二代冷冻球囊明显改善PVI成功率(84%比51%，P<0.001)、降低手术时间[(98±30)min比(128±27)min，P<0.001]和X线透视时间[(13.4±5.3)min比(19.5±7.4)min)，P<0.001]，PVI时间缩短[(52±36)s比(79±60)s，P<0.001]，手术并发症(PNP、穿刺点出血、心肌梗死)发生率较低[3.3%比3.3%，P=0.049]，与第一代冷冻球囊比较，差异均有统计学意义。Martins等[12]评估了第二代冷冻球囊治疗的手术即刻安全性和有效性。147例ParAF患者进行CBA， 采用第二代冷冻球囊即刻PVI成功率提高(90.3%比 81.3%，P<0.001)]，PVI所需时间缩短[(40±25)s比(52±34)s，P<0.001]，PVI即刻温度更低[(-36.1±10.3)℃比(-32.3±10.2)℃，P<0.001]，整个手术的X线透视时间和手术时间均缩短，与第一代冷冻球囊比较，差异均有统计学意义。Fürnkranz等[13]对105例ParAF患者行CBA治疗(第一代冷冻球囊50例和第二代冷冻球囊55例)，结果亦证实第二代冷冻球囊提高了PVI成功率(100%比98.2%，P<0.001)；平均随访(416±75)d结果亦显示第二代冷冻球囊提高了成功率(83.6%比63.9%，P=0.037)，与第一代冷冻球囊比较，差异均有统计学意义。Di等[14]比较了两代冷冻球囊单次消融术后1年随访结果，100例ParAF患者先后接受两代冷冻球囊消融，单次消融术后第二代冷冻球囊成功率明显高于第一代冷冻球囊(78%比58%，P=0.038)，但PNP发生率增高(16%比8%)。我们对第二代冷冻球囊治疗心房颤动的临床随访比较亦显示第二代冷冻球囊能够快速有效完成PVI，提高临床疗效[15]。上述临床研究结果均表明，第二代冷冻球囊增强了CBA治疗心房颤动的即刻效力和术后临床随访效果。

然而，第二代冷冻球囊的安全性仍需关注，特别是与CBA相关的PNP。Martins等[12]研究尽管证实了第二代冷冻球囊提高冷冻效力，但是PNP发生率(24.4%比10.6%，P<0.001)显著高于第一代。Fürnkranz等[13]研究亦显示使用第二代冷冻球囊增加PNP发生率，但差异无统计学意义(5.4%比4.0%)。Di等[14]的报道亦提示使用第二代冷冻球囊CBA术中PNP发生率(16%比8%，P=0.218)显著高于第一代。Casado-Arroyo等[16]前瞻性比较了两代冷冻球囊CBA术中PNP的差异。该研究结果显示，第二代冷冻球囊CBA中PNP发生率(19.5%比6.25%，P=0.03)显著高于第一代；第一代冷冻球囊引起的PNP在出院前均已恢复，但是第二代冷冻球囊引起的PNP中7%出院时仍未恢复，其中1例在术后7个月仍未恢复。Metzner等[17]分析了第二代冷冻球囊CBA术中PNP的发生风险，115例心房颤动(ParAF为81%)接受第二代冷冻球囊CBA治疗。尽管PVI成功率高达99%，但PNP发生率为3.5%(4/115)。4例PNP均发生在右上肺静脉(RSPV)消融过程中，其中2例发生在PVI成功后的继续巩固消融过程中，另外2例发生在首次消融的第99秒和第223秒，即刻腔内温度均达-49℃以上。这些患者发生膈神经损伤时均未见膈肌运动异常。尽管发现膈神经损伤后立即停止了CBA，但是在观察40 min后膈神经功能均未能恢复。通过比较相关资料显示，PNP的发生与冷冻温度、RSPV直径无关，而且PNP发生时RSPV均已隔离。这些患者在住院期间PNP均未恢复。术后随访显示，1例患者在术后10个月恢复，1例在术后7个月仍未改善，1例在术后6个月不仅未恢复而且出现临床症状，1例术后1个月未恢复并出现活动后呼吸困难。由此可见，第二代冷冻球囊在提高冷冻效力的同时其主要并发症PNP的发生率增加，而且PNP一旦发生常常难以恢复。这一点与既往第一代冷冻球囊并发症PNP后临床恢复病程并不一致。因此，第二代冷冻球囊是一把“双刃剑”。采用第二代冷冻球囊CBA右侧肺静脉的过程中必须在持续膈神经起搏下进行，严密监测膈肌运动，一旦膈肌运动减弱则需立即停止CBA。

3 临床适应证

CBA的适应证逐渐扩展。传统的观点认为CBA只适合应用于ParAF患者，尤其是肺静脉触发的ParAF患者。然而，近期的临床研究结果显示，CBA治疗PerAF患者亦取得了很好的效果，尤其是第三代冷冻球囊在设计上缩短了冷冻导管尖端的长度，使得球囊-组织贴壁更好，易于进行左心房线性消融。(1)CBA在完成PVI的同时还能改良心房颤动的机制。Schmidt等[18]采用双球囊技术对心房颤动进行CBA治疗，33例患者术后采用7 d Holter进行随访，平均随访(15±3)个月，69.7%患者维持窦性心律，未发生相关并发症。Yorgun等[19]对45例心房颤动患者进行CBA达到PVI，40.7%患者出现了迷走神经反应。术后随访结果显示，无复发患者术中出现迷走神经反应发生率高于复发患者(46.2%比15.4%，P=0.004)，出现强烈迷走神经反应的比例亦高于复发患者(38.7%比7.7%，P=0.002)。多元回归分析显示PVI术中出现强烈的迷走神经反应患者是预测心房颤动复发的重要因素(HR0.064， 95%CI0.008～0.048，P=0.008)。(2)CBA治疗除了进行PVI，亦能进行左心房线性消融。Su等[20]报道了使用该项技术对PerAF患者进行肺静脉外的CBA治疗，12个月随访显示CBA成功率高达71%，长时程PerAF成功率为55%。(3)即使采用冷冻球囊单纯进行PVI亦可有效治疗PerAF患者。Metzner等[21]结果显示1年随访成功率达80%，其中短时程(时间<3个月)PerAF患者成功率达77%。Ciconte等[22]报道63例PerAF患者1年随访成功率60.3%。Lemes等[23]50例PerAF患者术后随访22个月，CBA成功率达56%。Straube等[24]对173例PerAF患者进行CBA治疗1年随访结果显示CBA成功率82%。

综上所述，CBA已经成为心房颤动消融手术的主要技术。鉴于CBA安全有效、操作技术相对容易掌握[25]，应大力推广应用该项技术，改善我国心房颤动患者治疗现状。

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10.3969/j.issn.1004-8812.2017.02.011

100037 北京，中国医学科学院 北京协和医学院 国家心血管病中心 阜外医院心律失常诊治中心

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