口腔鳞状细胞癌早期诊断标志物的研究进展

于可艺，金唯一，孙启明，梁家铭，刘 伟

（1河北医科大学，2河北医科大学免疫教研室，河北石家庄050017）

口腔鳞状细胞癌早期诊断标志物的研究进展

于可艺1，金唯一1，孙启明1，梁家铭1，刘 伟2

（1河北医科大学，2河北医科大学免疫教研室，河北石家庄050017）

口腔鳞状细胞癌（OSCC）是额面部最常见的肿瘤，早期诊断标志物的研究有利于其诊断．通过对近期OSCC早期诊断物质相关的文献进行检索和回顾，总结了OSCC早期诊断标志物的研究进展．研究表明，SOX2和TERC基因的扩增，MMP⁃9以及 microRNA的异常表达，编码 TFPI⁃2的基因启动子甲基化，IL⁃2、IL⁃6、IL⁃8、TNF⁃α、Cyfra 21⁃1、ZNF510、白细胞介素受体拮抗剂、ATP6V1C1等蛋白质以及机体内的一些其他物质的异常表达与OSCC的发生发展密切相关．OSCC早期诊断标志物的研究对其治疗以及判断预后有着重要作用．

口腔鳞状细胞癌；基因；蛋白质；信号通路

0 引言

口腔癌是头颈部较常见的恶性肿瘤，其发病率居全身恶性肿瘤发病率的第六位［1］，在头颈部肿瘤中居第二位，而口腔鳞状细胞癌（oral squamous cell carcinoma，OSCC）占首位，且其近年来发病率有上升的趋势．近几十年来，尽管在探索新的治疗和综合治疗方式方面有较大的进步和改善，但治愈率仍不满意，主要由于OSCC恶性度较高，早期难以发现［2］．因此寻找OSCC早期诊断的标志物对其治疗和降低死亡率具有重要意义．

1 基因组的检测

口腔潜在恶性疾病（oral potential malignant disor⁃ders，OPMDs）特征性的发育异常和DNA拷贝数目异常，可能会反应染色体的不稳定，与患OSCC有关．具有这样特点的OPMDs早期检测可能在OSCC的预防中起到至关重要的作用［3］．

1．1 MMP⁃9 基因 基质金属蛋白酶⁃9（matrix metal⁃loproteinase⁃9， MMP⁃9）基因属于基质金属蛋白酶家族，主要功能是降解和重塑细胞外基质的动态平衡．采用酶联免疫吸附法检测正常人、口腔癌变前（oral premalignant lesions，OPMLs）和早期OSCC患者的血清和唾液样本，发现在OSCC患者中MMP⁃9的表达水平明显高于对照组和OPMLs，且MMP⁃9在OPMLs的表达水平高于对照组．结果显示，MMP⁃9可以作为OSCC的早期诊断标志物，也为OPMLS的恶化提供了早期诊断依据［4］．

1．2 SOX2和TERC基因扩增 转化因子 SOX2［SRY（sex determining region Y）⁃BOX2］属于 SOX 家族的B族，是该家族中关键的一员．通过与DNA小沟的结合来调控发育的各个过程，具有维持干细胞不断增殖抑制其定向分化的作用．SOX2的正常表达对干细胞的正常发育具有重要作用．TERC基因表达端粒酶 RNA组分（telomerase RNA component，TERC）定位于人类染色体3q26．3，端粒酶能够特异性的以TERC为模板，在相关蛋白的参与下，由其逆转录酶组分在染色体末端合成端粒重复序列，维持端粒长度，并保持染色体的稳定性，从而调节细胞的衰老与凋亡．在口腔病变患者和健康的对照组中，使用口腔刷片细胞学FISH技术进行检测，结果显示，SOX2和TERC基因扩增可能是早期诊断的重要标志［5］．

1．3 miR⁃139⁃5p microRNA 是一类稳定的短序列非编码RNA，其主要功能是在转录后水平参与靶基因的调控，近来已在OSCC患者中发现许多异常表达的microRNAs，而这些分子在OSCC的发生发展中扮演着重要的角色，异常的microRNA同样对OSCC的临床诊断、治疗以及判断预后有着重要的作用［6］．

舌鳞状细胞癌是口腔癌中最常见的类型，其具有较高的增殖率和淋巴结转移率，使用Agilent miRNA微阵列平台（V19）比较3例舌鳞癌患者和4例健康对照个体唾液样本的miRNA表达谱，3例舌鳞癌患者明显差异表达，进一步使用定量逆转录PCR（qRT⁃PCR）比较25例舌鳞癌患者与25例健康对照者，miR⁃139⁃5p可作为早期 OSCC检测的一种潜在标志物［7］．

1．4 编码TFPI⁃2的基因启动子甲基化 基因的甲基化与基因的表达有关，已被视为几种类型肿瘤潜在的分子标记，包括头部和颈部的鳞状细胞癌．在体液中，如唾液，基因的甲基化检测对患者肿瘤的诊断和预后有着重要的帮助．

组织因子途径抑制物 2（tissue factor pathway inhibitor 2， TFPI⁃2）可由多种细胞合成分泌，其中内皮细胞产生的TFPI⁃2有60%～90%定位于细胞外基质．人类重组TFPI⁃2对纤维蛋白溶酶、血浆激肽释放酶、基质金属蛋白酶和因子IXa等具有较强的抑制作用．依据其强大的丝氨酸蛋白酶抑制谱，TFPI⁃2在纤溶、血管形成、肿瘤侵袭转移和动脉粥样硬化的一系列病理生理过程中发挥着至关重要的作用．

在口腔组织中，编码TFPI⁃2的基因启动子甲基化可用亚硫酸氢钠检测，应用定量甲基化特异性PCR技术测序法评定．采用Mann⁃Whitney U检验组间甲基化水平的差异．OSCC的基因甲基化与正常口腔组织在特征性曲线下面积（AUROC）之比为0．91（P＜0．0001）．由于OSCC 的 DNA 甲基化和组蛋白修饰调节使得TFPI⁃2表达沉默．TFPI⁃2的表达缺失是肿瘤发生的重要事件［8］．

1．5 Cyfra21⁃1 采用ELISA技术检测31例口腔鳞癌患者和28例正常健康人血清中Cyfra21⁃1（可溶性细胞角蛋白19片段）的含量．结果显示，口腔鳞癌组血清 Cyfra21⁃1 含量为（1．12±0．61）ng／mL，高于正常组（0．34±0．20）ng／mL 和良性肿瘤组（0．50±0．27）ng／mL（P＜0．01）；检测的敏感度、特异度分别为 83．9%和89．3%；10例口腔鳞癌患者血清 Cyfra21⁃1 含量由术前的（1．31±0．25）ng／mL 降至术后的（0．65±0．14）ng／mL，差异具有统计学意义（P＜0．01）．这表明，血清Cyfra21⁃1含量可作为口腔鳞癌的辅助诊断指标［9］．

1．6 线粒体DNA高变Ⅱ区及高变Ⅲ区 检测OSCC线粒体DNA（mtDNA）复制控制区D环（D⁃loop）区的高变Ⅱ区（HVRⅡ）及高变Ⅲ区（HVRⅢ）的突变情况，探讨其意义．以癌旁组织和正常组织作为对照，对7例OSCC组织样本的mtDNA D⁃loop HVRⅡ区及HVRⅢ区进行聚合酶链反应（PCR）扩增和测序分析．结果在7例患者的癌组织、癌旁组织、正常组织样本中共发现82个（56种）核苷酸改变，其中51个（26种）为核苷酸多态性改变；3个肿瘤组织样本中共发现31个（30种）突变，其中21个位于HVRⅡ区及HVRⅢ区范围内；癌旁组织及正常组织未发现突变；OSCC的mtDNA D⁃loop HVRⅡ区及HVRⅢ区突变率为 42．9%（3／7）．由此可知，mtDNA D⁃loop HVRⅡ区及HVRⅢ区的突变与OSCC的发生相关，为寻找新的肿瘤基因诊断和肿瘤遗传易感性的标志物提供了依据［10］．

1．7 RNA⁃4677（miR⁃4677） 观察循环微 RNA⁃4677（miR⁃4677）在OSCC患者中的表达，探讨其临床应用价值．通过茎环反转录法及real⁃time PCR技术，检测83例OSCC患者（OSCC组）和44名健康对照者（正常对照组）血浆中miR⁃4677的表达水平，评估其作为OSCC诊断标志的检测效能．结果显示，茎环反转录PCR法可特异扩增循环miR⁃4677；与正常对照组比较，OSCC组血浆 miR⁃4677表达水平显著降低（P＜0．01）；受试者工作特征曲线（ROC曲线）分析显示，血浆miR⁃4677水平可有效区分OSCC患者与正常对照人群，其曲线下面积（AUCROC）可达 0．882；当确定最佳截断值为 0．625（fold值）时，血浆中的循环miR⁃4677对OSCC的诊断敏感度和特异度分别达到79．5%和 91．6%．由此可知，循环 miR⁃4677 对于OSCC患者具有较好的诊断效能，有望成为OSCC早期诊断的分子标志物，为肿瘤的基因诊断开拓了一条新思路［11］．

2 蛋白质水平的检测

2．1 V型 ATP亚基蛋白C1 通过对 OSCC、吸烟者、曾经吸烟者和不吸烟者口腔黏膜V型ATP亚基蛋白 C1（ATP6V1C1）表达水平进行研究发现，ATP6V1C1在OSCC中的表达水平明显高于吸烟组、曾经吸烟组和不吸烟组．因此，ATP6V1C1的水平检测为早期OSCC的研究提供了依据［12］．

2．2 IL⁃8 和 TNF⁃α 白细胞介素⁃8（interleukin⁃8，IL⁃8）是趋化因子家族中的一种细胞因子，在参与和调节人类生殖生理和病理过程中的作用已得到肯定，其作用机制之一即为与其特异性受体结合而发挥作用．肿瘤坏死因子⁃α（tumor necrosis factor⁃α， TNF⁃α）为编码单核细胞和巨噬细胞所产生的肿瘤坏死因子的基因，由该基因编码的蛋白是一种多功能的细胞因子，它能显著诱导巨噬细胞并抑制细菌增长，还能诱导多种细胞因子产生间接调节免疫细胞活性，增强特异性免疫保护功能．

OSCC死亡率较高的原因是大多数情况患者被诊断为晚期，所以生物标志物在OSCC的早期诊断中的应用价值很高．IL⁃8和TNF⁃α是OSCC早期诊断的重要的标志分子［13］．

2．3 Cyfra 21⁃1和 ZNF510 新的多肽生物标志物Cyfra 21⁃1和ZNF510被人们发现在OSCC中异常表达．Cyfra21⁃1是细胞角蛋白19的可溶性片段．细胞角蛋白19是角蛋白家族中最小的成员，广泛分布于正常组织表面，如层状或鳞状上皮中．在恶性上皮细胞中激活的蛋白酶加速了细胞的降解，其可溶性片段可与两株单克隆抗体KS19．1和BM19．2特异性结合，所以称为 Cyfra21⁃1．Cyfra21⁃1在恶性肿瘤的诊断中起重要作用．在口腔癌变（oral carcinogenesis，PML）患者，OSCC患者和健康对照组的血清和唾液中，采用酶联免疫吸附测定法测定 Cyfra21⁃1水平．发现PML和健康受试者相比，Cyfra21⁃1水平显著增高，并且其在唾液中的水平高于血清．OSCC与PML患者相比，OSCC患者唾液中的 Cyfra21⁃1水平较高．因此，唾液中Cyfra21⁃1可作为OSCC早期诊断的生物标志物［14］．研究［15］表明，ZNF510 用来区分肿瘤发展阶段的敏感性与特异性为96%．但是尚无足够的科学证据支持ZNF510作为早期诊断OSCC的标志物．

2．4 IL⁃1⁃RN 白细胞介素⁃1 受体拮抗剂（interleu⁃kin⁃1 receptor antagonist， IL⁃1⁃RN）是世界上第一个被发现的在人体内天然存在的受体拮抗剂，它主要通过广泛存在并与各种不同组织和器官中表达的白细胞介素⁃1 受体结合，竞争性的拮抗 IL⁃1 的活性．IL⁃1⁃RN与口腔恶性肿瘤早期发展有关，是一种强效的抗炎因子，调节促炎细胞因子的生物活性．采用实时定量聚合酶链反应和免疫组织分析化学的方法来评估IL⁃1⁃RN的表达水平．结果显示，在正常组织和OSCC组织中，OSCC中IL⁃1⁃RNmRNA表达明显下调．还发现在口腔癌变前IL⁃1⁃RN也表达，与正常组织相比，表达水平下调．因此，IL⁃1⁃RN的表达下调可能是 OSCC早期诊断的依据［16］．

唾液免疫抑制细胞因子 IL⁃10、IL⁃13 水平在OSCC患者中明显升高，可能是一种潜在的诊断生物标志物［17］．

2．5 上皮钙粘蛋白 上皮钙粘蛋白的表达量与OSCC的临床病理学参数及SCC患者的预后之间存在着紧密的关系．采用免疫组织化学染色SABC法检测43例OSCC组织标本中的蛋白表达量并分析其与临床指标的关系．结果显示，上皮钙粘蛋白表达与口腔鳞状细胞癌的病理学分级（P＝0．024），浸润类型（P＝0．009）、淋巴结转移情况（P＝0．023）及患者的生存年限（P＝0．0146）有着密切的关系．蛋白表达越低，病理分级越高，浸润类型越复杂，出现淋巴结转移同时患者生存时间越短．但是，上皮钙粘蛋白表达与患者的年龄，性别及肿瘤的分化度间比较差异无统计学意义．因此，上皮钙粘蛋白是OSCC患者一种极其重要的诊断标志物和可靠的预后因子［18］．

2．6 E⁃钙黏蛋白、波形蛋白、β⁃联蛋白及转化生长因子β1 为分析OSCC中E⁃钙黏蛋白、波形蛋白、β⁃联蛋白及转化生长因子β1（transforming growth factor⁃β1，TGF⁃β1）的表达情况，探讨其表达强度与 OSCC病理的关系，收集2007－01／2013－11暨南大学第一附属医院病理科及广东省口腔医院．南方医科大学附属口腔医院病理科89例OSCC（OSCC组）及20例正常口腔黏膜标本（正常组），将OSCC组标本分为Ⅰ级（25例）、Ⅱ级（34 例）、Ⅲ级（30 例），运用免疫组织化学EnVisionTM两步法对OSCC组及正常组标本行抗原⁃抗体反应，应用半定量十三点评分法（染色强度评分×阳性细胞比率评分）评价免疫组化结果，统计分析各项指标与OSCC分化程度之间的关系以及各项指标间的相关性．结果显示，E⁃钙黏蛋白与β⁃联蛋白之间存在显著正相关（r＝0．327，P＝0．002），与波形蛋白间存在显著负相关（r＝－0．386，P＝0．001），与TGF⁃β1 之间存在显著负相关（r＝－0．304，P＝0．004）；波形蛋白与 TGF⁃β1之间存在显著正相关（r＝0．401，P＝0．000），即 E⁃钙黏蛋白和 β⁃联蛋白在癌细胞中表达下调，波形蛋白表达上调，TGF⁃β1有下调趋势，提示在口腔肿瘤的发生和发展中出现了上皮⁃间充质转化现象，β⁃联蛋白和TGF⁃β1可能通过调控上皮⁃间充质转化现象影响肿瘤的发生和发展［19］．

2．7 细胞角蛋白19与乙酰肝素酶 在OSCC组织中细胞角蛋白 19（cytokerantin⁃19， ck19）、乙酰肝素酶（heparinase，HPA）的表达及其检测价值为临床治疗提供了数据参考．选取2013－01／2014－01在河北省清河县人民医院接受治疗的52例OSCC患者作为研究对象，详细记录每位患者的各项资料，采集标本、检测ck19以及HPA的表达情况，分析其检测意义．结果显示，HPA的水平与患者年龄、性别无显著关系，与患者TNM分期、组织学分级、淋巴结是否转移明显相关；ck19的表达与患者的年龄、性别无关，与TNM分期以及组织学的分化存在明显的关联（P＜0．05）；HPA 诊断的灵敏度为 94．0%（47／50）， 特异度为 50%（1／2），ck19 诊断的灵敏度为 91．3%（42／46），特异度为 33．3%（2／6），对比两组结果，差异无统计学意义（P＞0．05）．由此可知，ck19、HPA 的表达与患者OSCC的发展有着明显的相关性，能够作为潜在的诊断标志物，具有较高的诊断价值［20］．

3 信号通路的检测

3．1 NF⁃κb／Bcl⁃2 信号通路与 GSK⁃3β 通过采用免疫组织化学SP法检测OSCC组织和癌旁组织中核因子 κB（nuclear factor⁃κB， NF⁃κB）／B 细胞淋巴瘤 2（B⁃cell lymphoma⁃2， Bcl⁃2）信号通路与糖原合成激酶3β（GSK⁃3β）在 OSCC 组织中的表达情况，为 OSCC的早期诊断及治疗提供参考．结果显示，GSK⁃3β、NF⁃κB及Bcl⁃2在OSCC中的表达高于其在癌旁组织中的表达（P＜0．01），且三者与患者年龄、性别以及临床分期无明显关系（P＞0．05）．Bcl⁃2 在不同组织学分化程度的OSCC组织中的表达情况比较，差异有统计学意义（P＜0．05），而 GSK⁃3β 及 NF⁃κB 在不同组织学分化程度的OSCC中的表达情况比较，差异无统计学意义（P＞0．05）．GSK⁃3β、NF⁃κB 及 Bcl⁃2 在 OSCC中的表达均两两相关（P＜0．05）．由此可知， GSK⁃3β、NF⁃κB及Bcl⁃2在OSCC组织中的表达显著高于其在癌旁组织中的表达，检测 GSK⁃3β、NF⁃κB 及 Bcl⁃2 的表达水平对于OSCC的早期诊断和预后估计有一定的临床意义［21］．

3．2 AKT／MTOR／P70 S6K信号通路 丝氨酸苏氨酸蛋白激酶（AKT）主要使下游信号蛋白中的丝氨酸或苏氨酸磷酸化，把细胞外的信号传入细胞内，再通过影响细胞转录来达到多种生物学功能．哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，MTOR）是细胞生长和增殖的重要调节因子．大量研究显示，MTOR信号途径调控异常与细胞增殖密切相关．MTOR信号通路在细胞生长、增殖以及代谢调控方面发挥着重要作用．其功能紊乱时往往会引发肿瘤、代谢疾病以及发育缺陷等．

AKT／MTOR／P70 S6K（核糖体蛋白）信号通路为OSCC的早期诊断和预后评估提供了参考．AKT／MTOR／P70 S6K信号通路的阳性表达在OSCC中明显高于正常口腔黏膜及癌旁粘膜．因此，AKT／MTOR／P70 S6k信号分子表达水平的增高可能与OSCC的发生发展有关［22］．

4 其他物质

4．1 唾液酸和盐藻糖 岩藻糖是六碳糖的一种，可将其看做一种甲基戊糖，自然界存在的岩藻糖大多为L型．岩藻糖作为糖蛋白中糖链的组成部分，广泛存在于各类细胞膜上．较一般六碳糖而言，岩藻糖在第六个碳原子上少一个⁃OH，所以岩藻糖比一般单糖亲水性弱，疏水性强一些．其具有神经传导、免疫调节、抑制癌细胞的生长及转移、胶原蛋白的调节等生理效应．通过对健康人和OSCC患者血清中唾液酸和盐藻糖含量及比例的比较发现，OSCC患者血清唾液酸和盐藻糖的含量明显高于正常对照组（P＜0．001），且唾液酸⁃盐藻糖的比例较正常对照组显著降低，由此，唾液酸⁃盐藻糖比例可以作为OSCC早期诊断的辅助指标［23］．

4．2 铜元素 微量元素是人体不可缺少的营养物质之一，通过参与人体内的新陈代谢，各种生物及化学反应维持机体的正常生理活动．它们还具有抑制自由基、抗氧化、参与激素的合成、进行信息传递、维持细胞生命力以及使人体感官功能的正常发挥等作用．微量元素对维持人体健康至关重要．

口腔癌前疾病和口腔癌伴随着一个或多个微量元素的代谢紊乱，其在某些体液尤其是血清或血浆中的含量变化不仅可以帮助早期诊断和治疗疾病，而且对疾病的预后也有重要的意义．采用电子吸收比色法测定在口腔黏膜下纤维化（oral submucous fibrosis，OSF）患者和OSCC患者的血清中微量元素的含量．数据显示，从癌前病变到癌症，血清铜水平逐渐增加．因此，铜元素的水平与OSCC的发生发展相关［24］．

5 口腔鳞状细胞癌早期诊断标志物的意义

OSCC在世界范围内的发病率正在逐渐增高，严重威胁着人类的健康．因此，寻找其早期诊断标志物和行之有效的治疗方法对降低OSCC死亡率有重要意义．

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Advances in research on early diagnostic markers of oral squamous cell carcinoma

YU Ke⁃Yi1， JIN Wei⁃Yi1， SUN Qi⁃Ming1， LIANG Jia⁃Ming1，LIU Wei21Hebei Medical University，2Department of Immunology， Hebei Medical University， Shijiazhuang 050017， China

Oral squamous cell carcinoma （OSCC） is the most common tumor in the forehead and face and research on its early diagnostic indicators is beneficial for its treatment．The paper summarizes the literatures related to the indicators and research progress of OSCC．The studies have shown that OSCC is closely related to SOX2 and TERC gene amplification， abnormal expres⁃sion of microRNAs and MMP⁃9， promoter methylation of genes encoding TFPI⁃2， and IL⁃2， IL⁃6， IL⁃8， TNF⁃α， Cyfra 21⁃1，ZNF510，ATP6V1C1 hormone receptor antagonist agent of protein and some other abnormal expressions in the body．Research on the early diagnostic indicators plays an important role in the treatment and prognosis of OSCC．

oral squamous cell carcinoma； gene； protein；signal pathway

R739．8

A

2095⁃6894（2017）09⁃88⁃05

2017－02－03；接受日期：2017－02－20

河北省科技计划项目（152777201）；河北省博士后科研项目择优资助项目（B2015003029）

于可艺．研究方向：口腔鳞状细胞癌早期诊断标志物．E⁃mail：2772763885＠ qq．com

刘 伟．博士，副教授．研究方向：肿瘤免疫学．E⁃mail：1309897069＠ qq．com