乳腺癌ER相关内分泌耐药机制的研究进展

逄晓玲，王一丁，朱 杰，汪 茜（中国医科大学附属第四医院急诊内科，辽宁 沈阳00；辽宁省肿瘤医院中国医科大学肿瘤医院：泌尿外科，内科，辽宁沈阳004）

乳腺癌ER相关内分泌耐药机制的研究进展

逄晓玲1，王一丁2，朱 杰1，汪 茜3（1中国医科大学附属第四医院急诊内科，辽宁 沈阳110032；辽宁省肿瘤医院中国医科大学肿瘤医院：2泌尿外科，3内科，辽宁沈阳110042）

内分泌治疗是目前术后乳腺癌及晚期转移性乳腺癌的重要治疗手段．然而雌激素受体（ER）阳性乳腺癌患者一旦发生内分泌耐药，其生存期明显缩短．影响内分泌耐药的机制复杂，一些ER通路中某种成分的失调、生长因子信号通路相关分子的信号传导及ER转录因子的共调节剂、乳腺癌肿瘤微环境、上皮间质转化（EMT）及相关microRNAs（miRNA）等都是导致乳腺癌内分泌耐药的重要因素．在这些影响因素中，生长因子通路表达的增加，特别是EGFR／HER2通路与内分泌治疗耐药的关系是近来研究的热点．阻断ER及生长因子受体信号通路间串话，减少逃离通路的新治疗手段被证实在临床前模型中有较高的有效性．

乳腺癌；内分泌；耐药；雌激素受体

0 引言

随着近年来生活水平的提高，中国乳腺癌发病率呈逐年上升趋势，成为威胁女性健康的重要疾病［1］．内分泌治疗是乳腺癌术后及晚期转移的重要治疗手段．乳腺癌患者中雌激素受体（estrogen receptor，ER）阳性者约占75%［2－3］，内分泌治疗通过靶向ER受体，应用受体拮抗剂阻断其与雌激素结合，或剥夺肿瘤的雌激素来源，抑制ER基因转录．ER蛋白有两种异构体ERα和ERβ，均由五种功能结构域组成，但分别受ESR1和ESR2两种基因编码，共享高度一致的序列．ERα刺激ER转录，而ERβ抑制ER转录［4］．目前学者对ERβ的功能了解较少，因此本文主要针对乳腺癌耐药机制中ERα功能进行回顾，以下ER均指ERα．

ER具有基因转录及非基因功能转录两条通路，各通路间交联串话是目前认为与内分泌耐药相关的重要因素．尽管机制尚不明确，近年来在内分泌耐药机制方面的研究仍有不少进展．这些进展多来源于临床前耐药模型以及大量对雌激素反应性肿瘤生长的分子机制的研究．

1 内分泌治疗的作用机制

目前常见的内分泌治疗药物分为三大类：选择性雌激素受体调节剂（selective estrogen receptor modulator serm， SERMs），芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitors，AIs），选择性雌激素受体抑制剂（selective estrogen receptor downregultors， SERDs）［5］．乳腺癌内分泌治疗的主要机制是改变激素依赖性肿瘤生长所需的内分泌微环境，阻止肿瘤细胞的增殖，加速凋亡．他莫西芬（tamoxifen，TAM）是SERMs的代表药物，最早应用于乳腺癌内分泌治疗，并广泛应用至今．TAM通过与雌二醇（estradiol，E2）竞争ER受体上的结合位点，形成TAM⁃受体复合物，降低肿瘤细胞的活性，使肿瘤细胞停滞于G1期，减少S期比例，从而抑制肿瘤生长．芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitors，AI）是绝经后乳腺癌患者的首选内分泌治疗药物，通过抑制绝经后妇女体内雄激素转化为雌激素，切断雌激素来源，达到抑制肿瘤生长的目的．氟维司群是ER抑制剂，能够改变ER构象，减弱ER调控基因转录的能力，促使 ER 降解，阻止肿瘤生长［5－6］．尽管内分泌治疗ER阳性乳腺癌患者的效果较好，但内分泌治疗的耐药性普遍存在，是内分泌治疗急需解决的难题．

2 内分泌治疗耐药机制

乳腺癌内分泌治疗的耐药机制主要包括以下几方面：①ER自身结构或分布改变导致ER表达减少或消失，产生继发性耐药；②部分乳腺肿瘤在内分泌治疗后失去雌激素依赖性，丧失ER表达；③一部分乳腺肿瘤经内分泌治疗一段时间虽然仍能表达ER，但失去雌激素依赖性，由其他通路替代了ER的作用；④肿瘤微环境、EMT等对ER通路的影响也不容忽视．

2．1 ER自身结构或分布改变

2．1．1 ER自身结构改变导致内分泌耐药 有研究发现，ER受体自身变异能够导致耐药性的发生．在TAM耐药细胞株中，ERα66的表达下调，而短变异体ERα36表达升高，内分泌治疗反应性降低［7］．另外，不同原因导致的ERα磷酸化改变了ER构象，引起细胞逃避凋亡，产生TAM耐药［8］．

2．1．2 ER在细胞中分布改变导致内分泌耐药 增殖肿瘤细胞中的ER主要分布于细胞核，少量ER存在于细胞核外．磷酸化ER118（p－118）主要在胞浆中，在核中几乎没有表达．有研究发现，以配体非依赖的形式直接作用于 ERα的p－118位点，能刺激ERα磷酸化及核转位，利于ERα与核基质联系，募集ER共激活物如AIB1，对ERα转录活性起重要作用，通过ER分布的改变导致内分泌耐药的发生［9］．

2．2 ER表达丢失与失活

2．2．1 ER表达丢失 ER基因的表达受多种因素调控，其基因序列受 DNA 甲基化［10］及 miRNA 调控［11］，并且与乳腺癌治疗耐药相关，导致不良预后．而造成DNA甲基化的原因较多，如近期研究报道低氧环境通过DNA甲基化改变ER启动子序列，造成ER表达丢失，从而导致内分泌耐药［12］．另有研究显示ER启动子的去甲基化能够恢复ER的表达，逆转乳腺癌内分泌耐药［13］．同样，ER基因的上游miRNAs表达的改变也能够调控ER的表达，造成内分泌耐药．但目前研究发现的miRNAs有上百种，其中与ER相关的miRNAs有数十种，因此找到与ER相关性最大的miRNA对于寻找内分泌耐药机制至关重要．近年来研究报道下调ER 表达的miRNAs包括miR⁃221／222［14］，miR⁃342⁃3p［15］，miR⁃210［16］和 Let7b／Let⁃7i［17］．另外，与细胞周期相关的 miRNAs，如 miR⁃519a［18］，miR⁃155［19－20］也能够间接调控乳腺癌内分泌耐药．不仅如此，miRNA与EMT关系密切，还能通过改变细胞表型特性形成肿瘤干细胞，调控乳腺癌内分泌耐药．有研究指出miR⁃200家族成员通过抑制转录抑制子ZEB1／2表达调控EMT．在乳腺癌耐药细胞系中miR⁃200a，miR⁃200b，miR⁃200c 表达较敏感细胞低，而当miR⁃200呈低表达时，负责调控间质表型的基因ZEB1mRNA表达增加．相反，在耐药细胞系中过表达miR⁃200b或miR⁃200c能够改变细胞形态，诱导细胞从间质表型向上皮表型转化，抑制细胞迁移，从而恢复耐药细胞对内分泌治疗的敏感性．同样，敲除ZEB1不仅能够逆转间质表型，而且能够增加乳腺癌细胞对内分泌治疗的敏感性［21－23］．类似研究发现，在TamR细胞中miRNA⁃375明显下调并出现EMT现象，而恢复miR⁃375的表达能够逆转TamR细胞的耐药性，并且部分逆转EMT［24］．因此，靶向耐药网络中调控特定miRNA表达的变化是克服耐药的另一种尝试［25］．2．2．2 ER活性改变导致内分泌耐药 影响ER活性的物质主要分为共激活物和共抑制物，统称为ER共调节剂．在核转录的过程中可通过共激活物或共抑制物影响ER的作用，在内分泌耐药中起重要作用．ER 的共激活物有 AIB⁃1／SRC3、BIG3⁃PHB2 复合物等，共抑制物有 NCOR［26］．高表达 HER2 和 AIB1（ER共激活物）的患者在接受他莫西芬治疗后经常会发生他莫西芬耐药．因为在高表达AIB1和HER2的细胞中，ER通路转录增强，ER与HER2通路间发生双向串话，TAM作为一种雌激素激动剂，在ER与TAM结合的同时仍能够促进细胞存活通路，促进肿瘤细胞增殖，导致耐药．高表达AIB1与内分泌治疗预后及耐药发生有关，应用靶向抑制剂阻断ER与HER2通路间的串话能够逆转耐药，恢复细胞对他莫西芬的敏感性［27］．而有研究进一步从转录水平证明，ER与HER2通路间的串话通过PAX2基因实现．PAX2是HER2通路抑制ER表达的基因，PAX2与ER的共激活物 AIB⁃1／SRC3 竞争性结合，调控 HER2 转录［28］．近年来，研究者发现多条通路与ER通路之间的串话均与内分泌耐药有关，经汇总统计分析从一开始阻断特定通路并不能抑制内分泌耐药的发生；相反，选择已经发生获得性内分泌耐药的患者进行存活通路，如mTOR，PI3K，HDAC，Src，IGFR⁃1 和 CDK4／6 的阻断能够逆转耐药性的发生［29］．

2．2．3 ER转录因子影响ER表达 转录因子对ER基因的调控也直接影响内分泌耐药．如BIG3⁃PHB2复合物，LATS2，Sox2，FOXP1，FOXA1，HOXB7，NF⁃kB和AP⁃1等均可影响ER转录，从而介导内分泌耐药．Yoshimaru 等［30］发现，BIG3⁃PHB2 复合物在介导 ER受体信号通路中有重要作用，并报道ERAP（一种细胞渗透的肽抑制剂）能够调控多种ER信号通路，抑制BIG3与PHB2之间的相互作用，导致他莫西芬耐药．蛋白激酶组扫描中发现大量肿瘤抑制同源物LATS2，作为一种潜在的激酶作用于ERα．LATS2与ERα共定位于细胞核内，将LATS2沉默后能够提高ERα调控的基因表达，从而抑制肿瘤增殖．在蛋白水平，抑制LATS2能够减少细胞周期素D1和核受体共抑制剂（NCoR）的表达，同时提高p27的表达，从而促进肿瘤存活通路，导致肿瘤增殖［31］．另一方面研究者针对他莫西芬耐药细胞的基因表达进行研究，发现乳腺癌内分泌耐药细胞中高表达干细胞标记物Sox2，沉默Sox2基因能够减少干细胞数量，恢复对他莫西芬的敏感性．基因表达谱显示在Sox2表达细胞中，Wnt信号通路活化；而应用Wnt信号抑制剂能够恢复对他莫西芬的敏感性［32］．另外，近来有文献报道插头样转录因子FOXA1在调节ERα介导的转录与增殖中起重要作用．而FOXP1及FOXA1的核免疫反应性与激素受体状态呈正相关，并且有望成为获得性内分泌耐药的预测因子［33］．有研究发现TAM耐药株中HOXB7高表达，并伴随EGFR过表达．而减少内源性HOXB7表达能够降低 EGFR和p⁃MAPK水平，恢复TAM敏感性［34］．有研究发现在他莫西芬耐药细胞株中NF⁃κB和AP⁃1转录活性增加可能与ER阳性乳腺癌内分泌耐药相关［35］．Belguise 等［36］发现，诱导NF⁃κB活化的同时，伴随着 ER活性的抑制，诱导c⁃Rel活性的蛋白激酶 Cθ能够刺激 AKT，导致FOXO3A的失活，ER合成减少．但ER与NF⁃κB之间的关系尚有争议．有研究表明NF⁃κB的活化主要检测于ER阴性乳腺癌肿瘤，而且主要发生于EGFR／HER2扩增乳腺癌［37］．因此，ER活性的改变是导致乳腺癌内分泌耐药的重要因素．

2．3 其他存活通路与ER通路间串话 一部分乳腺肿瘤经内分泌治疗一段时间后ER表达无明显变化，但由其他通路与ER通路发生串话，替代了ER的作用，导致失去雌激素依赖性，产生乳腺癌内分泌耐药．近来许多研究集中于生长因子信号通路与ER通路间的关系，包括生长因子受体酪氨酸激酶，如HER2，EGFR，FGFR，IGF⁃1R，InsR 等．有研究报道 TAM 在通过激素依赖性转录调节的同时，能够通过非激素依赖性机制发挥作用．该研究发现TAM能够引起线粒体死亡，在ER阳性乳腺癌细胞系中，TAM可以快速诱导ERK1／2持续活化，应用ERK通路抑制剂能够保护细胞，逃避TAM引起的死亡．另外，ERK活化抑制剂PD98059能够拮抗TAM导致的ERK1／2磷酸化以及死亡．说明EGFR相关通路参与TAM诱导的凋亡［38］．然而，另有研究报道大剂量 TAM能够阻断ERK1／2和 AKT的活化，抑制 TAM耐药株的生长［39］．同样，另有研究支持抑制 EGFR／HER2通路能够提高TAM的抗肿瘤效果，延迟获得性耐药的产生．该研究表明EGFR／HER2可能介导ER阳性的乳腺癌细胞对TAM耐药，EGFR／HER2抑制剂能够逆转TAM耐药［40］．该研究报道，应用TAM后乳腺癌细胞表达的EGFR及HER2轻微上升，而当细胞对TAM产生耐药性后EGFR及HER2表达显著上升．而应用EGFR／HER2抑制剂能够延迟获得性耐药的产生．一些针对内分泌耐药肿瘤的研究发现，磷酸化胰岛素样生长因子⁃1R（IGF⁃1R）能够与EGFR和膜ER相互作用，在TamR中表达增加．然而，IGF⁃IR本身及黄体酮受体（progesterone receptor，PR）在获得耐药性的同时仍被抑制．在耐药细胞株中即便过表达HER2的细胞中，TAM对ER拮抗的经典基因功能仍保留．总之，在最初没有过表达EGFR／HER2的肿瘤中，HER2抑制剂联合TAM具有优势．IGF⁃1R的活化能够刺激金属基质蛋白酶，导致EGFR引发的MAPK活化．IGF⁃1R作为EGFR通路的上游因子介导E2引起的MAPK活化，使肿瘤细胞增殖并逃避凋亡．在他莫西芬耐药的过程中，该通路上调，促进肿瘤增殖［41］．

2．4 肿瘤微环境 肿瘤微环境与细胞信号通路密切相关，其中可溶性因子产生的外源性纤连蛋白能够通过 EGFR、PI3K／AKT 通路和 MAPK／ERK1／2 通路保护上皮肿瘤细胞逃避TAM所致的凋亡．研究表明，抑制β⁃integrin能够逆转TAM耐药，恢复内分泌治疗敏感性［42］．另外，他莫西芬、芳香化酶抑制剂、依西美坦都能够产生活性氧（reactive oxygen species，ROS），长期应用内分泌药物能够增加ROS的蓄积，从而干扰ROS的可逆信号通路，如ERK、AKT及转录因子AP⁃1、NRF⁃1、NF⁃κB 等．因此，各种机制之间紧密相关，相互渗透，均可导致乳腺内分泌治疗耐药．

3 结论

乳腺癌内分泌治疗耐药的机制众多，各调控通路的深入机制尚未完全阐明，但各种机制对ER表达及活性的调控是导致内分泌耐药发生的重要因素．针对信号水平及基因水平的调节可能成为乳腺癌内分泌耐药的解决方法．随着对耐药分子机制的认识逐渐深入和基因组学的不断发展，针对miRNA及其下游ER相关基因的靶向治疗将为逆转乳腺癌内分泌耐药带来新的希望．

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Research progress on estrogen receptor related drug⁃resistance mechanisms of endocrine ther⁃apy in breast cancer

PANG Xiao⁃Ling1， WANG Yi⁃Ding2， ZHU Jie1， WANG Qian31Emergency Internal Medicine of Fouth Affiliated Hospital，China Medical University， Shenyang 110032， China；2Department of Urology，3Department of Internal Medicine， Tumor Hospital of Liaoning， Tumor Hospital of China Medical University， Shenyang 110042，China

Endocrine therapy is one of the most important thera⁃pies for treating breast cancer after surgery and metastatic breast cancer．However， once the patients with ER positive of breast cancer begin to resist on the endocrine therapy，the survival period will shorten greatly．The mechanisms of endocrine resistance are complicated， including many factors， such as desregulation of estrogen receptors， transduction of EGFR signaling pathway，coregulators of ER transcriptors，microenvironment of breast tumor， EMT and miRNAs．Among all of these factors， transduc⁃tion of EGFR／HER2 signaling pathway has become a hotspot recently．Therefore， it will become an effective preclinical model to treat the drug resistance by blocking the crosstalk between ER and EGFR signaling pathway and reducing escape pathway．

breast cancer； endocrine therapy； drug resistance；estrogen receptor

R737．9

A

2095⁃6894（2017）09⁃62⁃05

2016－11－10；接受日期：2016－11－26

辽宁省博士启动项目基金（201702221）

逄晓玲．博士，主治医师．研究方向：肿瘤和心血管疾病的信号转导．E⁃mail：pudding969696＠ 163．com．王一丁（并列第一作者）．硕士，主治医师．研究方向：泌尿系肿瘤的治疗．E⁃mail：aladdin－－＠ 163．com

汪 茜．博士，主治医师．研究方向：恶性肿瘤药敏及耐药机制．Tel：024⁃31916353 E⁃mail：wangqian＿16＠ 163．com