乳腺癌抗Her-2治疗进展

覃金莲 林展 严浩林 苏中华 陈卓明 阙丽琳

作者单位：537000 玉林 玉林市第一人民医院肿瘤科

综述

乳腺癌抗Her-2治疗进展

覃金莲 林展 严浩林 苏中华 陈卓明 阙丽琳

作者单位：537000 玉林 玉林市第一人民医院肿瘤科

分子靶向药物与细胞毒药物相比具有选择性高、毒副反应低的优点，成为肿瘤治疗领域的研究热点。目前乳腺癌分子靶向治疗主要为抗Her-2和抗血管生成。赫赛汀、帕妥珠单抗、T-DM1等新的抗Her-2药物给患者带来了明显的生存获益和更多的选择。本文对乳腺癌抗Her-2治疗的研究进展进行综述。

乳腺肿瘤；靶向治疗；曲妥珠单抗；Her-2

2 抗Her-2治疗药物

目前抗Her-2治疗药物有曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1、拉帕替尼。前两者可阻断Her-2受体与其相应配体结合。帕妥珠单抗是一种新的Her-2重组单克隆抗体，与H er-2胞外受体结构域Ⅱ区结合，抑制二聚体的形成，从而抑制受体介导的信号转导通路。因与曲妥珠单抗在Her-2受体上的结合点不同，帕妥珠单抗可用于曲妥珠单抗耐药的患者，两者联合能增强抗Her-2疗效。T-DM1是曲妥珠单抗与DM1通过二硫键紧密结合的药物，DM1是美登素类衍生物，具有抑制微血管作用。T-DM1既保留了曲妥珠单抗的抗Her-2作用，又可以通过靶向作用把化疗药物带到肿瘤细胞内发挥细胞毒作用，降低化疗药物不良反应。拉帕替尼是一种口服的小分子表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂，可同时与Her-1和Her-2的细胞内区ATP位点结合从而抑制两个受体的酪氨酸激酶磷酸化。

3 抗Her-2治疗

3.1 辅助治疗

曲妥珠单抗辅助治疗1年已成为早期乳腺癌术后抗Her-2治疗的标准。缩短治疗时间至6个月疗效不及1年，但延长治疗至2年并未能进一步获益。有研究［2-3］结果提示蒽环类药物为基础的辅助化疗联合曲妥珠单抗较单独辅助化疗可使无疾病复发风险下降约50%，死亡风险下降约30%，但心脏毒性反应增加，心衰发生率为4%～5%，左室射血分数下降发生率约为7%。不含蒽环类药物和含蒽环类药物辅助化疗方案与曲妥珠单抗联合的疗效相当，但心脏毒性反应减少。TCH方案与AC-TH方案5年无病生存率（84%vs 81%）及总生存率（92%vs 91%）无差别，但前者心衰及左室射血分数下降发生率降低［4］。TCH方案可作为老年、耐受性差、有心脏基本疾病患者的选择。

3.2 新辅助治疗

曲妥珠单抗联合新辅助化疗能提高病理完全缓解率（pCR）及保乳手术概率。Wildiers等［5］对比XT方案＋曲妥珠单抗与XT方案的疗效，结果XT方案＋曲妥珠单抗pCR提高25%（40%vs 15%）。Untch等［6］研究结果也提示EC-TH方案与EC-T方案相比，pCR提高16%（31.7%vs 15.7%），但中性粒细胞减少性发热及结膜炎发生率增加，短期观察心脏毒性未见增加。有研究也探索曲妥珠单抗与拉帕替尼双靶应用于新辅助治疗。Baselga等［7］共纳入455例新辅助治疗患者，对比曲妥珠单抗、拉帕替尼、曲妥珠单抗＋拉帕替尼联合紫杉醇，结果提示曲妥珠单抗对比拉帕替尼pCR无差异（29.5%vs 21.1%），但两药联合的pCR高于曲妥珠单抗（51.3%vs 29.5%），心脏毒性亦无差异，但腹泻及转氨酶升高的发生率较高。Guarner i等［8］对比曲妥珠单抗、拉帕替尼、曲妥珠单抗＋拉帕替尼联合P-FEC方案辅助治疗，结果发现曲妥珠单抗与拉帕替尼的pCR相当，两个靶向药联合优于单药。但Untch等［9］纳入615例患者，对比曲妥珠单抗与拉帕替尼联合EC-T方案新辅助治疗，结果曲妥珠单抗pCR优于拉帕替尼（30.0%vs 20.7%，P=0.02），水肿及呼吸困难在曲妥珠单抗组较高，而腹泻、皮疹在拉帕替尼组较高。基于目前临床证据，尚不能支持拉帕替尼可代替曲妥珠单抗用于新辅助治疗，但联合曲妥珠单抗的双靶治疗能提高pCR。

3.3 姑息治疗

曲妥珠单抗是最早应用于Her-2阳性晚期乳腺癌治疗的药物，单药治疗的客观有效率（ORR）为26%［10］。一线联合紫杉类ORR高达60%～70%，无疾病进展时间（PFS）达10～11个月，延长约4个月［11-12］。有卡培他滨加入的三药联合可使PFS延长5个月（17.9个月vs 12.8个月），但ORR没有提高，且中性粒细胞减少、中性粒细胞减少性发热、手足综合征、腹泻发生率升高［13］。一个纳入284例患者的研究结果提示无论选择多西他赛还是长春瑞滨与曲妥珠单抗联合一线治疗，其疗效均无差异［14］。曲妥珠单抗治疗失败后更换化疗方案继续使用亦能带来生存获益。von Minckwitz等［15］研究纳入156例曲妥珠单抗治疗失败后的患者，试验组给予曲妥珠单抗联合卡培他滨，对照组给予卡培他滨，结果试验组PFS延长2.6个月（8.2个月 vs 5.6个月）、ORR提高 21%（48.1%vs 27.0%）。帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗的双靶治疗已经成为Her-2阳性的晚期乳腺癌标准的一线治疗方案。Baselga等［16］研究曲妥珠单抗与帕妥珠单抗联合治疗曲妥珠单抗失败的患者，结果有效率为24.2%，其中CR率为7.6%，PFS为5.5个月，不良反应为轻中度，无严重的心脏不良反应。Baselga等［17］探讨了曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗＋多西他赛对比曲妥珠单抗＋多西他赛一线治疗Her-2阳性晚期乳腺癌，结果PFS延长6个多月（18.5个月vs 12.4个月），但没有增加心脏毒性反应。拉帕替尼为小分子药物，可以通过血脑屏障，单药治疗脑转移瘤效果欠佳，但联合卡培他滨治疗中枢神经病灶ORR达20%～30%［18-19］。Cetin等［20］回顾性分析了拉帕替尼联合卡培他滨治疗85例接受过赫赛汀治疗后脑转移的患者，所有患者治疗前均接受颅脑放疗，结果2例（2.4%）达完全缓解，21例（24.7%）部分缓解，中位无疾病进展生存时间为7个月，中位总生存时间为13个月。一项最新研究提示，对没有接受过针对脑转移瘤治疗的患者，拉帕替尼联合卡培他滨治疗中枢神经病灶ORR高达65.9%［21］。曲妥珠单抗治疗失败的患者联合拉帕替尼较单纯化疗有效。Cameron等［22］研究也提示曲妥珠单抗治疗进展后，拉帕替尼与卡培他滨方案较单纯卡培他滨可降低43%的疾病进展风险，并降低脑转移发生风险。Bian等［23］纳入了120例曲妥珠单抗＋紫杉醇治疗进展后患者，拉帕替尼＋卡培他滨方案较曲妥珠单抗＋卡培他滨可延长PFS 1.5个月。所以目前指南建议拉帕替尼＋卡培他滨用于二线治疗。Bender等［24］研究提示T-DM1对比曲妥珠单抗联合化疗，无论是在一线治疗还是曲妥珠单抗治疗进展后的二线治疗均具有优势。血小板减少是T-DM1主要的剂量限制性毒性，目前临床使用T-DM1 3.6 mg/ kg，3周为一个疗程，患者耐受性良好。Hurvitz等［25］纳入137例Her-2阳性晚期乳腺癌患者，一线治疗分别接受T-DM1或曲妥珠单抗联合多西他赛，结果T-DM1组PFS延长5个月（14.2个月vs 9.2个月），ORR提高6%（64%vs 58.0%），OS相当，3级以上不良反应发生率相对较少。2012年ASCO年会上报告了EMILIA试验结果，纳入991例一线接受曲妥珠单抗联合紫杉醇治疗后进展的患者，试验组接受T-DM1 3.6mg/kg，3周为一个疗程；对照组接受卡培他滨1 000 mg/m2，2次/d，d1～14，拉帕替尼1 250 mg/d，3周为一个疗程。结果试验组PFS延长（9.6 vs 6.4，P＜0.001），OS亦延长。试验组血小板减少、转氨酶升高的发生率较高，对照组腹泻、呕吐、手足综合征发生率较高。目前临床研究提示T-DM1对比曲妥珠单抗联合化疗，无论是在一线治疗还是曲妥珠单抗治疗进展后的二线治疗均具有优势。

4 小结

分子靶向药物开拓了肿瘤治疗的新领域，也拓展了从分子水平上对疾病的发生、发展及预后认识的新视野。抗Her-2治疗取得了许多令人鼓舞的进展。新的抗Her-2药物出现，使曲妥珠单抗治疗抵抗的患者有了更多的选择，双靶的联合亦提高了疗效。抗体-药物结合使化疗药物细胞毒作用发挥更充分。

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［2016-10-16收稿］［2016-12-28修回］［编辑 江德吉］

R737.9

A

1674-5671（2017）01-04

10.3969/j.issn.1674-5671.2017.01.17

1 Her-2检测方法

林展。E-mail：546570411@qq.com

乳腺癌是中国女性发病率最高的肿瘤之一，居死亡原因第六位。根据ER/PR、Her-2、Ki-67状态不同，乳腺癌又分为5种分子亚型。内分泌治疗、化疗和靶向治疗是乳腺癌全身治疗的三种有效方法。其中20%～25%的乳腺癌患者存在Her-2受体过表达，易复发转移［1］，本文就乳腺癌抗Her-2治疗的研究进展作一综述。

目前Her-2检测方法主要有免疫组化（IHC）、荧光原位杂交（FISH）、亮视野原位杂交（BISH）、多重连接探针扩增技术（MLPA）、定量逆转录聚合酶链反应（QRTPCR）、RNA原位杂交（RNA-ISH）等方法，但国内最常使用的方法是IHC、FISH。IHC结果判断：（0/＋）为阴性；（＋＋）为可疑；（＋＋＋）为阳性。FISH结果判断：FISH比率＜1.8或Her-2基因拷贝数量＜4.0为阴性；FISH比率为1.8～2.2或Her-2基因拷贝数量为4.0～6.0为可疑；FISH比率＞2.2或Her-2基因拷贝数量＞6.0为阳性。当一种检测方法结果判断为可疑时需加做另一种检测方法。