CO2气腹与术后认知功能障碍关系的研究现状

杜诗涵，余剑波

CO2气腹与术后认知功能障碍关系的研究现状

杜诗涵1，余剑波2

术后认知功能障碍（POCD）可以是多种因素协同作用的结果，在老年人中较为常见，对患者的影响不容忽视。大量的研究显示，CO2气腹可以引起患者的POCD。探寻CO2气腹诱发POCD发生的发病机制，及时采取合理、针对性的防治手段，可为降低CO2气腹后POCD的发生率提供依据和思路。

术后认知功能障碍；腹腔镜；二氧化碳气腹

术后认知功能障碍（postoperative cognitive dysfunction，POCD）是一种神经退行性疾病，可在麻醉或手术后发生，具有和阿尔兹海默症（alzheimer' s disease，AD）类似的症状并可能加速发展为阿尔兹海默症，较常见于老年患者[1]。POCD与患者的文化水平、术前认知功能、手术麻醉方式、麻醉药物、疼痛、高龄、术后呼吸系统并发症及感染等多种因素有关[2]。近年来诸多研究表明，CO2气腹对术后认知功能障碍产生不可忽视的影响。由于腹腔镜技术的普遍应用以及患者年龄的放宽，研究CO2气腹与POCD的关系对于其防治至关重要。

1 CO2气腹的特点

近年来，腔镜技术不断成熟和完善，具有创伤小、出血少、术后恢复快、围手术期并发症少等优点，目前在临床上应用广泛。但是部分腔镜术中所采用的CO2气腹对机体各个系统的生理功能均可产生一定的影响，气腹压力的增加以及CO2气体的吸收可以引起机体动脉血压和外周血管阻力增大，使心输出量减少,还可激活机体的神经内分泌系统释放儿茶酚胺等物质，影响血流动力学[3-4]。增大的腹内压力也可导致胸内压增加，降低肺的顺应性，增加中枢神经系统静脉回流阻力使颅内压力增高，同时还可以减少肝肾等脏器的灌注引起相应脏器功能改变[5]。除此之外，CO2气腹可能对局部免疫反应产生不利的影响，在腹腔内CO2存在的环境下，可能会减少巨噬细胞产生细胞因子并使其内在的吞噬功能降低[6]。总之，CO2气体的温度和湿度、气腹的压力以及CO2气体的吸收等，都会引起生理功能的变化,对机体的各个系统产生影响[6-7]。作为机体尤为重要的中枢神经系统，也不可避免受到影响。多种因素促使脑细胞缺血缺氧，均可造成POCD相关的神经功能损伤，影响患者的生存质量。

2 POCD的发病机制

POCD术后1周的发病率约为26%，术后3个月的发病率约为10%[2]。严重影响患者预后，但是其发病机制复杂，大多认为其发生为多因素作用的结果。

2.1 炎性反应 炎性细胞因子是免疫系统与中枢神经系统相互作用的关键因子。在中枢神经系统内，星形胶质细胞可以调控神经递质的释放及免疫应答，控制突触的形成，维持中枢神经系统的正常功能。但病理状态下，星形胶质细胞可快速被激活，激活的星形胶质细胞可吞噬并降解β淀粉样蛋白，并且可能通过CCL2-CCR2信号通路激活小胶质细胞从而促进中枢神经系统炎性反应的发生，损害认知功能[8]。试验研究发现，老年患者术后6个月的认知功能变化与血浆中四种炎性细胞因子水平的变化（IL-1β、IL-6、TNF-α、IL-8）密切相关，故炎性反应在术后认知功能障碍的发病机制中占有重要的作用[9]。此外，外周手术创伤等激活机体免疫反应，通过激活TNF-α/NF-kB信号通路使血脑屏障通透性升高，促使巨噬细胞迁移进入海马，并激活中枢神经系统相关的免疫细胞，释放更多的炎性介质，放大炎症信号，损害中枢神经功能[10]。手术创伤后，NF-kB可以被炎症因子、钙超载等因素激活，激活后的NF-kB又可以促进这些炎症因子（IL-1β、IL-6、TNF-α等）的表达，形成了循环反应，损伤血脑屏障和神经元[11]。

2.2 中枢胆碱能系统功能降低 海马在记忆和学习认知中起着关键作用，海马网络所支持的认知功能正常发育和成熟依赖于乙酰胆碱受体介导的胆碱能神经的传入[12-13]。一些抗胆碱化合物及其代谢产物可以通过竞争性拮抗毒蕈碱受体而引起谵妄使认知功能降低，一些麻醉药物（如氧化亚氮、异氟烷）可能会抑制突触后的烟碱受体，从而导致术后认知功能障碍[14]。有研究发现，胆碱能神经信号转导被抑制时认知功能下降，提示胆碱能神经反射障碍可能是术后认知功能障碍发生的危险因素之一[10]。与此同时,还有研究表明,提供胆碱能前体及其他相关分子虽不会增加乙酰胆碱的合成与释放,但是可以提高脑内胆碱能的利用率，改善认知功能[15]。

3 CO2气腹对术后认知功能的影响

CO2气腹引起术后认知功能障碍的机制尚不明确，可能与以下因素有关。

3.1 气腹压力 腹内压力（intra-abdominal pressure，IAP）增加时，膈肌上抬，使胸内压增高，导致肺的顺应性降低，并且较高的气腹压力使腰静脉丛回流减少，脊髓腔压力增高[16]。中枢神经系统静脉回流阻力增大，中枢神经系统静脉回流减少使脑血流流出受阻，使颅内压增高并降低脑灌注圧（cerebral perfusion pressure,CPP），从而使中枢神经系统处于缺血缺氧的状态并产生大量的活性氧自由基。与此同时，腹内压力的增加使腹腔动脉血管受到挤压引起外周血管阻力增加，心脏处于一个前负荷减小而后负荷增大的工作状态，使心输出量减少引起脑细胞缺血缺氧[17]。Jarosz等[18]通过组织学分析发现，在过高的IAP下（IAP=25 mmHg）（1 mmHg=0.133kPa），大鼠额部皮层和海马的神经细胞形成空泡，并且大部分脑组织结构深染和皱缩。还有研究表明，当IAP增大使CPP下降至60 mmHg以下时，IL-6、TNF-a和乳酸等缺血介质指标均明显增高，而当降低IAP使CPP升高至60 mmHg以上，这些介质便会减少，说明IAP增大使脑灌注压降低诱发神经损伤[19]。

有试验研究表明，在标准气腹压力组（IAP=12-14 mmHg）的腹腔镜胆囊切除术患者血浆中APTT和抗凝血酶III的水平降低，提示凝血系统激活，并且在标准气腹压力组，外周血管阻力会增加，下肢血流速度会减慢，这些间接说明也会有血栓栓子产生的可能性[20]。不论是血栓或者是CO2气腹手术中诸多环节都可产生的气体栓子广泛播散，可能堵塞大脑重要血管使局部甚至大面积脑组织缺血缺氧，从而导致与POCD相关的神经损伤。同样也有文献表示，高腹压除了栓塞的风险增加外，过高的IAP可使下腔静脉和肝静脉回流受阻加重，随着时间的延长，可使代谢产物淤积，气腹解除后淤积的代谢产物可进入血液循环引起酸中毒、再灌注等不良影响[21]。

3.2 CO2吸收所致高碳酸血症 随着腹腔内CO2气体浓度的升高，腹膜对CO2的吸收使CO2分压（PaCO2）升高，血液中过多的二氧化碳形成高碳酸血症，在一定代偿范围内PaCO2每增大0.13 kPa（1 mmHg）可使脑血管有一定程度的扩张从而使脑血流量相应的增加 2 mL/（100 g∙min）来改善脑氧供，但超过一定限度可使颅内压增高脑血流流出受阻，使中枢神经系统缺血[22]。

S-100β蛋白为中枢神经系统可溶性蛋白，具有细胞内外嗜神经组织和神经毒性的作用，S-100β蛋白的水平升高可以反映神经退行性疾病及神经损伤等病理条件的存在[23]。实验研究发现，随着CO2气腹的不断进行血液和脑脊液中的S-100β蛋白水平不断升高,说明神经细胞同时发生损伤[24]。也有研究者在试验中发现，在腹腔镜胰十二指肠切除术的患者中,高碳酸血症以及颅内压力的增加可使术中脑氧饱和度降低从而影响术后认知功能[25]。此外，CO2气体对机体是一种刺激，可引起机体明显的应激反应，高碳酸血症以及腹内压力的增加可以间接使交感神经兴奋，增加心肌氧耗，使儿茶酚胺、血管加压素等缩血管物质释放增加，增加全身血管及肺血管阻力，影响血流动力学[3]。同时CO2气体也可促使自由基和氧依赖性酶的产生影响脑组织内神经细胞的活性，从而导致广泛性的神经元损伤影响认知功能[26]。

4 CO2气腹手术中对POCD的防治

POCD最佳的治疗方式目前尚不清楚，关键在于预防。而对于CO2气腹手术对POCD预防的关键，在于控制气腹压力和调控呼气末二氧化碳分压，同时也可给予药物或应用辅助技术。

4.1 调控呼气末CO2分压和降低气腹压力 PaCO2每增大或减小0.13 kPa（1 mmHg），脑血流量会相应增加或减少 2 mL/(100 g∙min)，可见体内PaCO2对脑血流量的影响还是较为明显的。研究发现[27]，允许性高碳酸血症机械通气时，PaCO2轻微升高，氧离曲线右移，与血红蛋白结合的氧释放，增加脑组织对氧的利用率，可发挥一定的围术期脑保护作用，并且PaCO2轻微升高，脑血管扩张，使脑血流量增加的同时有可能会降低脑氧代谢，提高脑组织对缺氧的耐受性，降低术后S-100β蛋白的水平。然而过度通气使脑组织PaCO2降低，脑血流相对减少，脑组织耗氧增多，颈静脉血氧饱和度显著降低。同样有研究将允许性高碳酸血症组（维持PaCO245～65 mm Hg）与常规通气组（维持PaCO235～45 mmHg）相比较，发现行允许行高碳酸血症通气较常规通气者简易智力状态检查量表(mini-mental state examination, MMSE)评分高，术后认知功能障碍的发生率低[28]。

除了通过维持合适的呼气末二氧化碳分压，控制气腹压力也至关重要。低气腹压力能够减少二氧化碳吸收的速度和容量[29]，还可有效减轻CO2的刺激，降低机体IL-6、IL-1等炎性因子水平，减少儿茶酚胺的释放以及血流动力学的波动，缓解手术应激及炎症反应，从而可降低POCD的发生率[6]。Park等[30]发现，将气腹压力控制在10 mmHg以下，可以降低CO2气体栓塞的发生率，防止因CO2气体栓塞导致的与POCD相关的神经损伤。故在CO2气腹手术中，在保证操作的条件下，适当的降低气腹压力可以预防机体组织器官损伤。

4.2 右美托咪定 右美托咪定具有镇静、抑制交感神经兴奋和减小应激反应的作用，通过激活中枢α2肾上腺素能受体，激活胆碱能抗炎通路，从而下调炎症因子水平，减轻炎症反应[31]。一些研究发现[32-33]，右美托咪定可以通过抑制促炎性细胞因子的分泌，减少炎性反应的发生从而防止老年患者腹腔镜术后认知功能障碍的发生。

4.3 针刺辅助 针刺可以降低炎症反应时过度增大的免疫细胞水平，术中给予针刺与普通全麻手术相比较，可显著降低术后升高的血清NSE及S-100β蛋白的水平，并且能够减少血流动力学的波动，减少术中麻醉药物的用量[34]，修复胆碱能神经的异常[35]，从而减少术后认知功能障碍的发生。研究发现[36]，在老年腹腔镜胆囊切除患者的麻醉中给予百会、内关、足三里穴位进行针刺干预，与不给予针刺辅助相比，其POCD的发生率显著降低。此外不同频率的电针刺激对于降低POCD的发生率也不尽相同，经穴2 Hz/100 Hz及经皮穴位电刺激2 Hz/100 Hz电针刺激辅助全身麻醉对腹部手术患者术后认知功能较其他频率的电针刺激具有更优的保护作用[37]。针刺作为传统祖国医学的重要部分，无毒副反应，在防治POCD上具有较大的潜力。

5 小结

POCD是一种严重影响人类健康的术后并发症，其发病机制复杂，发病诱因多种多样，并且目前缺乏有效的针对性的防治措施。随着腔镜手术的不断普及以及腔镜手术患者的年龄不断增加，CO2气腹导致术后认知功能障碍的发生率不断升高，探讨和深入的研究CO2气腹手术中诱发POCD的发病机制和预防POCD的发生尤为重要。

[1] Liebert AD, Chow RT, Bicknell BT, et al. Neuroprotective Effects Against POCD by Photobiomodulation: Evidence from Assembly/Disassembly of the Cytoskeleton [J]. J Exp Neurosci, 2016, 10:1-19.

[2] Bhattacharjee DP, Saha S, Paul S, et al. A comparative study of esmolol and dexmedetomidine on hemodynamic responses to carbon dioxide pneumoperitoneum during laparoscopic surgery[J]. Anesth Essays Res, 2016, 10(3): 580-584.

[3] Dec M, Andruszkiewicz P. Anaesthesia for minimally invasive surgery [J]. Wideochir Inne Tech Maloinwazyjne, 2016, 10(4):509-514.

[4] Gutt CN, Oniu T, Mehrabi A, et al. Circulatory and respiratory complications of carbon dioxide insufflation [J]. Dig Surg, 2004,21(2): 95-105.

[5] Ballard C, Jones E, Gauge N, et al. Optimised anaesthesia to reduce post operative cognitive decline (POCD) in older patients undergoing elective surgery, a randomised controlled trial [J].PLoS One, 2012, 7(6): e37410.

[6] Schietroma M, Pessia B, Stifini D, et al. Effects of low and standard intra-abdominal pressure on systemic inflammation and immune response in laparoscopic adrenalectomy: A prospective randomised study [J]. J Minim Access Surg, 2016, 12(2): 109-117.

[7] Roh GU, Kim WO, Rha KH, et al. Prevalence and impact of incompetence of internal jugular valve on postoperative cognitive dysfunction in elderly patients undergoing robot-assisted laparoscopic radical prostatectomy [J]. Arch Gerontol Geriatr,2016, 64: 167-171.

[8] Xu J, Dong H, Qian Q, et al. Astrocyte-derived CCL2 participates in surgery-induced cognitive dysfunction and neuroinflammation via evoking microglia activation [J]. Behav Brain Res, 2017, 332:145-153.

[9] Kline R,Wong E, Haile M, et al. Peri-Operative Inflammatory Cytokines in Plasma of the Elderly Correlate in Prospective Study with Postoperative Changes in Cognitive Test Scores [J]. Int J Anesthesiol Res, 2016, 4(8): 313-321.

[10] Terrando N, Eriksson LI, Ryu JK, et al. Resolving postoperative neuroinflammation and cognitive decline [J]. Ann Neurol, 2011,70(6): 986-995.

[11] Bi Y, Liu S, Yu X, et al. Adaptive and regulatory mechanisms in aged rats with postoperative cognitive dysfunction [J]. Neural Regen Res, 2014, 9(5): 534-539.

[12] Androsova G, Krause R, Winterer G, et al. Biomarkers of postoperative delirium and cognitive dysfunction [J]. Front Aging Neurosci, 2015, 7: 112.

[13] Chung BY, Bignell W, Jacklin DL, et al. Postsynaptic nicotinic acetylcholine receptors facilitate excitation of developing CA1 pyramidal neurons [J]. J Neurophysiol, 2016, 116(5): 2043-2055.

[14] Hshieh TT, Fong TG, Marcantonio ER, et al. Cholinergic deficiency hypothesis in delirium: a synthesis of current evidence[J]. J Gerontol A Biol Sci Med Sci, 2008, 63(7): 764-772.

[15] Amenta F, Tayebati SK. Pathways of acetylcholine synthesis,transport and release as targets for treatment of adult-onset cognitive dysfunction [J]. Curr Med Chem, 2008, 15(5): 488-498.

[16] Morrison CA, Schreiber MA, Olsen SB, et al. Femoral venous flow dynamics during intraperitoneal and preperitoneal laparoscopic insufflation [J]. Surg Endosc, 1998, 12(10): 1213-1216.

[17] Mishchuk V, Lerchuk O, Dvorakevych A, et al. Features of respiratory support during laparoscopic correction of inguinal hernias in children [J]. Wideochir Inne Tech Maloinwazyjne,2016, 11(2): 55-59.

[18] Jarosz B, Dabrowski W, Marciniak A, et al. Increase in intraabdominal pressure raises brain venous pressure, leads to brain ischaemia and decreases brain magnesium content [J]. Magnes Res, 2012, 25(2): 89-98.

[19] [19] Marinis A, Argyra E, Lykoudis P, et al. Ischemia as a possible effect of increased intra-abdominal pressure on central nervous system cytokines, lactate and perfusion pressures [J]. Crit Care, 2010, 14(2): R31.

[20] Ozdemir-van Brunschot DM, van Laarhoven KC, Scheffer GJ, et al. What is the evidence for the use of low-pressure pneumoperitoneum? A systematic review [J]. Surg Endosc, 2016,30(5): 2049-2065.

[21] 王朔, 于流洋, 陈凯, 等. 上腹部腹腔镜手术中CO2气腹及腹内压改变对脑血流的影响 [J]. 临床麻醉学杂志, 2015, 31(9):918-919.

[22] Ito H, Kanno I, Ibaraki M, et al. Changes in human cerebral blood flow and cerebral blood volume during hypercapnia and hypocapnia measured by positron emission tomography [J]. J Cereb Blood Flow Metab, 2003, 23(6): 665-670.

[23] Zheng L, Fan QM, Wei ZY. Serum S-100beta and NSE levels after off-pump versus on-pump coronary artery bypass graft surgery [J]. BMC Cardiovasc Disord, 2015, 15: 70.

[24] 徐辉, 郭永章, 陈训如. CO2气腹对正常大鼠脑组织S-100β、NSE mRNA和蛋白水平的影响 [J]. 消化外科, 2006, 5(4): 274-277.

[25] Li XM, Shao MT, Wang JJ, et al. Relationship between postoperative cognitive dysfunction and regional cerebral oxygen saturation and beta-amyloid protein [J]. J Zhejiang Univ Sci B,2014, 15(10): 870-878.

[26] Cleutjens FA, Janssen DJ, Ponds RW, et al. COgnitive-pulmonary disease [J]. Biomed Res Int, 2014, 2014: 697825.

[27] 李琰, 刘勇波, 刘少艳, 等. 不同水平PaCO2对行腹腔镜手术老年患者脑氧代谢和术后认知功能的影响 [J]. 临床医学工程,2016, 23(3): 293-295.

[28] 罗宏, 陶凡, 汪国香, 等. 允许性高碳酸血症机械通气对老年患者脑氧代谢及术后认知功能的影响 [J]. 中华麻醉学杂志,2012, 32(9): 1054-1057.

[29] Henny CP, Hofland J. Laparoscopic surgery: pitfalls due to anesthesia, positioning, and pneumoperitoneum [J]. Surg Endosc,2005, 19(9): 1163-1171.

[30] Park EY, Kwon JY, Kim KJ. Carbon dioxide embolism during laparoscopic surgery [J]. Yonsei Med J, 2012, 53(3):459-466.

[31] Piazza O, Staiano RI, De Robertis E, et al. Effect Of alpha2-Adrenergic Agonists And Antagonists On Cytokine Release From Human Lung Macrophages Cultured In Vitro [J]. Transl Med UniSa, 2016, 15: 67-73.

[32] Li Y, He R, Chen S, et al. Effect of dexmedetomidine on early postoperative cognitive dysfunction and peri-operative inflammation in elderly patients undergoing laparoscopic cholecystectomy [J]. Exp Ther Med, 2015, 10(5): 1635-1642.

[33] Ding L, Zhang H, Mi W, et al. Effects of dexmedetomidine on anesthesia recovery period and postoperative cognitive function of patients after robot-assisted laparoscopic radical cystectomy [J].Int J Clin Exp Med, 2015, 8(7): 11388-11395.

[34] 陈晓燕. 电针复合药物全麻在老年患者围术期腹腔镜胆囊切除术中的应用 [J]. 中国中医急症, 2015, 24(12): 2266-2268.

[35] Lee B, Sur BJ, Kwon S, et al. Acupuncture stimulation alleviates corticosterone-induced impairments of spatial memory and cholinergic neurons in rats [J]. Evid Complement Alternat Med,2012: 670536.

[36] 吴昱, 袁军. 经皮穴位电刺激辅助吸入麻醉对老年患者腹腔镜胆囊切除术后认知功能的影响 [J]. 中国内镜杂志, 2014,20(3): 247-251.

[37] 林舜艳, 高巨, 尹正录, 等. 针药复合麻醉中不同频率电针对腹部手术患者术后认知功能的影响 [J]. 中国针灸, 2013,33(12): 1109-1112.

研究涉及基金项目的标识

论文所涉及的基金项目，应在文章首页左下角以“基金项目”作为标识注明基金项目名称，并在圆括号内注明其项目编号。基金项目名称应按国家有关部门规定的正式名称填写，多项基金应依次列出，其间以分号（；）隔开。如“基金项目：国家自然科学基金（30271269）；‘十五’国家高技术研究发展计划（2003AA205005）”，作为脚注的第1项。

R614.1

A

1007-6948（2017）06-0689-04

10.3969/j.issn.1007-6948.2017.06.033

1.天津医科大学南开临床学院（天津 300070）

2.天津市南开医院麻醉科（天津 300100）

余剑波，E-mail：jianboyu99@sina.com

（收稿：2017-09-05 修回：2017-11-27）

于泳浩）