甲状腺未分化癌相关基因与靶向治疗研究进展

赵 科，王义增，何向辉

甲状腺未分化癌相关基因与靶向治疗研究进展

赵 科，王义增，何向辉

甲状腺未分化癌（ATC）在甲状腺癌中恶性程度最高。虽然ATC占甲状腺癌的比例小于2%，但却是甲状腺癌患者死亡的主要原因，中位生存期6个月。目前ATC手术很难达到根治性切除，仍以姑息治疗为主。鉴于现状，必须注重ATC治疗的基础研究，研发治疗ATC有效的药物，对于提高患者生存率，改善生存质量，具有重要意义。

甲状腺未分化癌；治疗；基因

甲状腺癌是最常见的内分泌肿瘤，在过去的三十年中发病率逐渐上升[1]。死于甲状腺癌的患者超过了所有其他因恶性内分泌肿瘤死亡患者的总和。虽然甲状腺未分化癌（anaplastic thyroid cancer，ATC）发病率占甲状腺癌的比例小于2%，但却是导致甲状腺癌患者死亡的主要原因。因为ATC侵袭性强，进展迅速，预后差，患者中位生存期不足6个月，所以美国肿瘤联合会（AJCC）发布的甲状腺癌TNM分期（2017年版）[2]，将所有未分化癌都分到第IV期，包括IVa期（T4a，任何N，M0），IVb（T4b，任何N，M0）和IVc（任何T，任何N，M1）。目前ATC手术很难达到根治性切除，手术方式和疗效存在争议，所以仍以多学科姑息治疗为主。鉴于现状，必须注重ATC治疗的基础研究，研发治疗ATC有效的药物，对于提高患者生存率和改善生存质量具有重要意义。

1 手术治疗

不同的医疗中心，ATC的手术方式也有不同。由于ATC生长迅速，姑息性切除肿瘤的目的主要有两个，第一减少肿瘤负荷，其次减轻患者气管压迫症状，保持气道通畅。扩大切除手术会导致患者丧失发声和吞咽功能，且不能显著延长生存期，获益性受到质疑。Hu等[3]总结40篇ATC患者的研究发现，手术可以使IVb期的患者延长生存时间，而IVc期的患者生存时间并没有显著延长。目前手术治疗ATC的临床研究极少，所以手术的临床意义仍有争议，缺乏规范。

2 相关基因研究

2.1 BRAF基因 BRAF基因位于染色体7q34，是RET和RAS的下游信号分子，是编码RAS/RAF/MEK/MARK信号通路的重要转导因子。该信号通路的作用是调节甲状腺细胞正常的增值、分化和凋亡。最常见的突变是11和15外显子上的T1799A突变，从而使第600位密码子对应的缬氨酸被谷氨酸（V600E）。近年来研究发现，BRAF基因突变与ATC的变异性有着较强的相关性，约20%～40%的ATC患者能检测出BRAF基因突变[4]。

2.2 RAS基因 RAS基因是一种原癌基因，包括KRAS、NRAS和HRAS，存在于细胞膜内侧，可激活多种信号通路，如RAS/RAF/MEK/MARK和PI3K/AKT1信号通路。RAS编码一种同源性G蛋白，具有GTP酶活性，在传递细胞生长、分化信号方面起重要作用。RAS基因主要在N端第12、13及61位氨基酸发生点突变，致其表达产物RAS蛋白发生构型改变，抑制其GTP酶活性，引起细胞大量增殖，发生恶性转化。最近有研究发现，在ATC中RAS突变的比例为31%[5]。

2.3 PI3KCA基因 PI3KCA基因位于第3号染色体，是PTEN/PI3K/AKT信号通路的重要组成部分，该通路可调控细胞周期及细胞黏附、扩散和血管生成。PI3KCA基因突变会抑制cAMP，降低NIS表达，促进甲状腺癌细胞向未分化方向发展[6]。Rizzo等[7]研究表明，PI3KCA突变率在ATC明显高于分化较好的甲状腺癌。PI3KCA基因激活致癌活性的能力，已成为靶向药物治疗的研究热点。

2.4 PTEN基因 PTEN基因是具有磷酸酶活性的抑癌基因，在多种细胞间信号传导中起重要作用，通过阻滞PI3K-AKT/PKB信号通路，可使细胞周期停止在G1期，抑制细胞生长。同时该基因与细胞黏附、迁移等行为有关，该基因突变后，失去对细胞生长的抑制，引发肿瘤。Chung等[8]的研究表明，甲基化的PTEN处于静止状态，呈低表达，与甲状腺腺瘤向ATC转化有着密切的关系。Nikiforov等[9]研究发现，PTEN基因突变率在ATC中为5%～15%。在治疗方面，研究重点是与PI3K抑制剂共同作用于PI3K途径。

2.5 Notch Notch配体及其受体是跨膜的表皮生长因子样重复蛋白，可在多种情况下调节细胞的分化、凋亡等[10]。Ferretti等[11]人的研究发现，在人甲状腺细胞癌中，Notch受体的表达水平与细胞的分化标记物水平一致，而在ATC中的表达明显低于正常甲状腺组织，Notch 1在甲状腺癌细胞中的过表达刺激细胞正常分化，降低细胞增长速率，同时还可以通过刺激NIS启动子来调节NIS的表达。

2.6 FOXD3 FOXD3是FOX转录因子家族的重要成员之一，位于人染色体1p31[12]。FOXD3表达的下调与乳腺浸润性导管癌的远处转移有关[13]。同时，FOXD3的低表达预示着高级别胶质瘤患者的不良预后[14]。最近的一项研究发现抑制FOXD3表达可以增强ATC细胞的侵袭和转移能力，并且抑制细胞的凋亡，同时在临床研究中也发现FOXD3在正常标本中的表达要高于ATC肿瘤标本，预示着FOXD3在甲状腺肿瘤的发生和发展中起着重要作用[15]。

3 靶向药物

3.1 索拉非尼 索拉非尼(sorafenib)是商品化的酪氨酸激酶抑制剂，可阻断RAF激酶信号,传导途径，抑制靶细胞DNA合成和细胞增殖；同时还通过抑制VEGFR和PDGFR等而阻断肿瘤新生血管的生成。Savvides等[16]报道了20例患者，2例（10%）部分缓解，缓解持续时间分别为10个月和27个月。5例（25%）病情未进展，中位时间为4个月。无进展生存期为1.9个月，中位生存期为3.9个月，1年生存率为20%。索拉非尼对ATC有效，但有效率低。常见的毒性反应为高血压和皮肤潮红。

3.2 吉非替尼 吉非替尼（gefitinib）是表皮生长因子受体（EGFR）的抑制剂，可阻断EGFR介导的下游信号传导。在ATC细胞和人ATC组织中，EGFR均是过表达。Schiff等[17]研究发现，吉非替尼可以在体外抑制ATC细胞的增殖并诱导其凋亡，在动物体内实验中可以减缓ATC肿瘤生长速度。

4 小结

ATC预后很差，目前进入临床试验研究的药物索拉非尼效果有限。已发现与ATC有关的基因包括BRAF、RAS、PI3K、PTEN和Notch等，与这些基因突变相关的基础实验研究也在进行中，以这些基因突变为靶点的新药研发是ATC治疗的新希望。

[1]Chen W,Zheng R,Baade PD,et al.Cancer statistics in China 2015[J].CA Cancer J Clin,2016,66(2):115-132.

[2]Amin MB,Edge SB,Greene FL,et al.AJCC Cancer Staging Manu⁃al[M].8th ed.New York:Springer,2017:878-883.

[3]Hu S,Helman SN,Hanly E,et al.The role of surgery in anaplastic thyroid cancer:A systematic review.[J].Am J Otolaryngol,2017,38 (3):337-350.

[4]Smallridge RC,Marlow LA,Copland JA.Anaplastic thyroid can⁃cer:molecular pathogenesis and emerging therapies[J].Endocr Relat Cancer,2009,16(1):17-44.

[5]Pita JM,Figueiredo IF,Moura MM,et al.Cell cycle deregulation and TP53 and RAS mutations are major events in poorly differenti⁃ated and undifferentiated thyroid carcinomas[J].J Clin Endocrinol Metab,2014,99(3):E497-507.

[6]Zhang P,Wang C,Ma T,et al.O-GlcNAcylation enhances the in⁃vasion of thyroid anaplastic cancer cells partially by PI3K/Akt1 pathway[J].Onco Targets Ther,2015,8（2）:3305-3313.

[7]Rizzo G,Black M,Mymryk JS,et al.Defining the genomic land⁃scape of head and neck cancers through next-generation sequenc⁃ing[J].Oral Dis,2015,21(1):e11-24.

[8]Chung KW,Kim DH,Park MH,et al.Recent advances in calorie restriction research on aging[J].Exp Gerontol,2013,48(10): 1049-1053.

[9]Nikiforov YE,Nikiforova MN.Molecular genetics and diagnosis of thyroid cancer[J].Nat Rev Endocrinol,2011,7(10):569-580.

[10]Bolos V,Grego-Bessa J,de la Pompa JL.Notch signaling in devel⁃opment and cancer.Endocr Rev,2007,28(3):339-363.

[11]Ferretti E,Tosi E,Po A,et al.Notch signaling is involved in ex⁃pression of thyrocyte differentiation markers and is down-regulated in thyroid tumors[J].J Clin Endocrinol Metab,2008,93(10): 4080-4087.

[12]Yan JH,Zhao CL,Ding LB,et al.FOXD3 suppresses tumor growth and angiogenesis in non-small cell lung cancer[J].Biochem Biophys Res Commun,2015,466(1):111-116.

[13]Zhao H,Chen D,Wang J,et al.Downregulation of the transcrip⁃tion factor,FoxD3,is associated with lymph node metastases in in⁃vasive ductal carcinomas of the breast[J].Int J Clin Exp Pathol, 2014,7(2):670-676.

[14]Du W,Pang C,Wang D,et al.Decreased FOXD3 Expression Is Associated with Poor Prognosis in Patients with High-Grade Glio⁃mas[J].PLoS One,2015,10(5):e0127976.

[15]Yin H,Meng T,Zhou L,et al.FOXD3 regulates anaplastic thyroid cancer progression[J].Oncotarget,2017,8(20):33644-33651.

[16]Savvides P,Nagaiah G,Lavertu P,et al.Phase II trial of sorafenib in patients with advanced anaplastic carcinoma of the thyroid[J]. Thyroid,2013,23(5):600-604.

[17]Schiff BA,McMurphy AB,Jasser SA,et al.Epidermal growth fac⁃tor receptor(EGFR)is overexpressed in anaplastic thyroid cancer, and the EGFR inhibitor gefitinib inhibits the growth of anaplastic thyroid cancer[J].Clin Cancer Res,2004,10(24):8594-8602.

（收稿：2017-06-26 修回：2017-07-20）

（责任编辑 李 勇）

R736.1

：A

：1007-6948(2017)04-0457-02

10.3969/j.issn.1007-6948.2017.04.037

天津医科大学总医院普通外科（天津 300052）

何向辉,E-mail：humphreyhe@163.com