哮喘-慢性阻塞性肺疾病重叠的诊疗进展

李瑞丽 华毛 冯喜英 马维秀 李寒

·综述·

哮喘-慢性阻塞性肺疾病重叠的诊疗进展

李瑞丽1华毛2冯喜英2马维秀2李寒1

哮喘-慢性阻塞性肺疾病重叠； 支气管哮喘； 肺疾病，慢性阻塞性

支气管哮喘(Bronchial asthma，简称哮喘)和慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是临床上常见的两大呼吸系统慢性炎症性疾病。COPD通常是由于暴露于有毒颗粒或气体引发的气道或肺泡异常而导致的以持续的呼吸道症状及气流受限为特征的一种常见的可以预防和治疗的疾病[1-3]。哮喘是由多种细胞及细胞组分参与的一种异质性疾病。尽管在定义、病因、发病机制及治疗策略上有着很大的不同，但在临床实践中存在二者的重叠状态。1961年首次提出的“荷兰假说”认为哮喘和COPD在临床上通常难以区分，该假说假定阻塞性肺疾病的发生存在连续性，从而认为哮喘和COPD是相同疾病的不同临床表型。患者可以根据其年龄、性别和暴露于各种环境因素不同而处于疾病进程中的任一阶段。因此，临床医师早就认识到，一些患者具有哮喘和COPD的共同特征。2007年第12届亚太呼吸学会(APSR) 年会上，澳大利亚纽卡斯尔医院的 Gibson 医师提出了“哮喘-COPD重叠综合征( asthma-COPD overlap syndrome, ACOS) ”的概念。2014年全球慢性阻塞性肺疾病防治创议(GOLD)[4]和全球支气管哮喘防治创议 (GINA)[5]科学委员会分别于2014年1 月和 5 月推出的更新版指南中将哮喘与COPD的并存状态称为“哮喘-慢性阻塞性肺疾病重叠综合征(ACOS)”。2015年 GOLD修订版描述了ACOS的临床特征、诊断等[6]。2017年，GINA 为了避免造成ACO是单一疾病的印象，不再建议使用既往文件中提出的术语哮喘-慢性阻塞性肺疾病重叠综合征或ACOS，而是以“哮喘-慢性阻塞性肺疾病重叠(asthma-COPD overlap, ACO)”代替，其描述仍为以慢性持续性气流受限为主要特征，且同时具有部分哮喘和部分COPD相关特征[7]。

目前有越来越多的证据表明ACO代表了COPD和哮喘中的高危状态，与单纯哮喘或COPD比较，ACO患者的急诊就诊率及重症监护室住院率更高、住院次数更多，肺功能状态及生活质量更差，死亡风险更大及医疗资源消耗更高[8]。与单纯COPD相比，ACO更年轻,体重指数及医疗资源利用率更高,健康相关生活质量评分更低。总之，诊断为ACO的患者所引发的经济与社会压力正逐步增加。传统的研究尤其是临床试验集中研究单纯的哮喘和COPD患者，排除具有两者共同特征的参与者，所以目前文献及研究关于ACO的明确定义、诊断标准、严重程度分级、临床评估方法、治疗方案及疗程尚未统一。本文就目前国内外关于ACO已有研究成果从以下几方面作一综述。

一、病因及流行病学特征

ACO作为一种特殊类型的气道慢性异质性疾病，其病因尚未明确。有文献报道,反复感染、宫内因素、婴儿时期肺发育不全、早期较严重哮喘的频繁急性发作、长期哮喘持续性气道重塑或是这些因素的随机组合等，均可导致 ACO的发生[9]。也有流行病学资料显示年龄增长、气道高反应性、吸烟、下呼吸道感染、急性加重、肺功能快速下降均是ACO重要的危险因素[10]。

2017GINA综合了诸多流行病学研究，显示ACO 的患病率介于 15%～55%之间，因性别和年龄的不同而有所不同。如此广泛的患病率范围反映了不同的研究者采用了不同的标准来诊断哮喘和COPD，同时被诊断为哮喘和COPD的患者的发病率在 15%～20%之间。因此，ACO在阻塞性肺疾病中比例相当，且 ACO受试者具有更多的呼吸道症状、更差的肺功能，使用更多的呼吸系统药物，具有频繁的急性加重和住院次数，并且比COPD或哮喘患者的健康状况更差。

二、发病机制

尽管哮喘和COPD具有一些相似的临床特征，如呼吸困难、喘息、咳嗽及气流受限，但是二者具有不同的发病机制及病理生理学特征，而ACO的发病机理也并非二者的简单叠加。ACO的发病机制目前尚未明确，可能由以下几方面因素综合作用。

1. 气道重塑： 气道重塑是指长期反复慢性炎症刺激下，组织损伤与修复反复发生,支气管壁结构发生改变。香烟烟雾可诱发小叶中央型肺气肿以及气道重塑，而生物燃料在气道重塑发展过程中也发挥着重要的作用。有研究结果表明,气道重塑与气道炎症在很大程度上与血清总IgE水平呈正相关[11]。气道平滑肌细胞在COPD及哮喘病变过程中发挥着重要的作用,炎症因素刺激后可分泌多种细胞因子、趋化因子引起炎症细胞向损伤组织的趋化,使机体产生免疫应答，引起慢性炎症过程,最终导致气道重构。

2. 气道慢性炎症： COPD的典型病理学特征是涉及小气道的慢性炎症、气道重塑以及呼吸性细支气管和远端肺实质的破坏，最终导致肺气肿的形成。小气道病变和肺气肿的变化都可导致气流受限。COPD患者典型的致病机制包括黏液分泌过多，肺泡壁破坏及纤维化，这些复杂的机制是由各种细胞和信使分子，包括上皮细胞、巨噬细胞、趋化因子、单核细胞、中性粒细胞、辅助型T细胞及1型细胞毒性细胞共同介导[12]。哮喘主要特征在于涉及大、小气道的气道炎症和气道重塑，但在疾病加重或急性发作时也可以发生罕见的实质性变化[13]。哮喘患者典型的病理过程包括肥大细胞介导的支气管收缩、局部抗体激活产生的炎症及嗜酸性粒细胞炎症，这些复杂的过程是由许多不同的信使分子，包括组胺，白三烯，前列腺素，白介素和趋化因子共同介导[12]。目前的研究结果显示，哮喘的炎症过程与嗜酸性粒细胞和Th2通路有关，而COPD中嗜中性粒细胞起主要作用。然而，随着研究的深入，有新的数据对这一说法提出质疑。许多中至重度的老年哮喘患者，其气道中具有丰富的嗜中性粒细胞，大约30%～40%的COPD患者在痰液和外周血中显示嗜酸性粒细胞计数升高，即COPD气道也可能存在类似哮喘的生物学特征。Christenson等[14]对COPD患者中小气道支气管刷片进行基因学检查，转录数据发现与健康对照组及无COPD的吸烟者相比，参与哮喘的Th2炎症反应基因组标记物广泛存在与COPD的气道中。最重要的是，在支气管刷片上具有Th2高基因表达谱的COPD患者表现出更强的气道可逆性、外周和组织嗜酸性粒细胞更多、对吸入性糖皮质激素的反应更佳。所以推测气道中富集Th2生物信号的COPD患者可能代表ACO的患者，但尚需要更多的研究来验证这一假设。所以，ACO患者的炎症机制可能由嗜酸性粒细胞及中性粒细胞共同参与，这一机制有待于进一步研究。

3. 基因: 关于ACO的遗传因素存在矛盾的数据。 一些分析表明没有共同的遗传成分，但有研究已经确定了几种存在关联且具有基因组学意义的ACO相关基因，这一领域仍需要未来的深入研究[15-16]。α1-抗胰蛋白酶缺乏症是唯一已知的COPD遗传原因，导致小叶性肺气肿和气道重塑[17]。近年来微小RNA的表达也受到足够的重视，血浆中微小RNA表达增加可能是评估阻塞性肺疾病严重性的潜在标志物，其可协助确定哮喘或COPD的表型及指导治疗。

三、临床特征

虽然哮喘和COPD存在很多不同点，但二者也存在很多相似。临床症状均可表现为慢性咳嗽、咳痰、喘息和活动后气短。肺功能均表现为阻塞性通气功能障碍,哮喘患者气流受限倾向于在稳定期或治疗期间具有完全或接近完全可逆，COPD中气流受限趋于持续并且通常呈进行性发展。哮喘通常在儿童期发病，然后在青春期或成年期有所缓解，并且当个体达到中年时再次发作，但是在成年发作的哮喘中，症状通常在患者40或50岁时才出现。ACO多于中年发病，表现为气道高反应性及部分可逆性气流受限，即对多种刺激因子呈现出过强或过早的收缩反应，吸入支气管舒张剂后FEV1/FVC<0.7，但支气管舒张实验呈阳性。

FeNO是嗜酸性粒细胞炎症的生物学标志物，也是诊断和监测哮喘控制情况的有效指标,检测方法简单、无创且灵敏，但其结果可能受吸烟、过敏等多种因素影响，所以我们需要更多大规模的前瞻性研究来证实FeNO这一新视角的临床应用价值。嗜酸性粒细胞是反映变态反应性疾病的一种白细胞，与单纯COPD比较ACO患者痰嗜酸性粒细胞计数较高，诱导的痰嗜酸性粒细胞计数可能有助于区分ACO与COPD。然而，痰嗜酸性粒细胞的水平可能存在昼夜周期性波动，所以诱导的痰液测试嗜酸性粒细胞变化对于疾病诊断价值有限。有研究显示，肺中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipid transport protein, NGAL)的表达是氧化应急的结果[18]。由于哮喘和COPD的病理生理学特征与环境暴露和气道炎症诱导的氧化过程相关[19]， ACO存在氧化应急增强从而导致气道高反应性、损伤及重塑，也可能导致痰NGAL水平增加，说明痰NGAL的增加与气流受限的程度相关。这一发现表明痰NGAL可能是气道重塑的标记物，但这项发现的临床价值有待在未来的前瞻性研究中进行验证。

国内外对于ACO血清中相关因子的改变也有部分研究，Kalinina 等[20]认为，ACO的主要特征是淋巴细胞增多，辅助性T细胞的绝对计数增加， T淋巴细胞、B淋巴细胞的相对和绝对数量及血清总IgE水平均增加，TNF-α和IL-4水平升高。 ACO在稳定期也存在炎症反应增加，IgE水平增加，表明Th2型免疫应答的激活。嗜酸性粒细胞在ACO及哮喘的炎症机制中发挥着重要作用，血清嗜酸性粒细胞计数可作为反应炎症程度的主要指标，ACO患者血清嗜酸性粒细胞计数及百分比显著增加， 总IgE水平也显著增高，单一生物学标志物诊断疾病的灵敏度和特异性相对较低，但随机组合可提高ACO诊断的特异性[21]。

尽管ACO的影像学具有各种各样的特征，但由于这个群体的异质性，到目前为止尚无ACO特定的影像学特性。与单纯COPD相比，胸部高分辨CT(high resolution CT, HRCT)测量显示ACO患者气道壁明显增厚，但肺气肿较轻。

此外，ACO患者更加容易存在其他合并症。根据 Brzostek等[22]的流行病学调查结果显示，85%的重叠征患者合并有其他疾病，主要是高血压(62.9%) 和代谢性疾病(代谢综合征，肥胖，2型糖尿病等)。Chung等[23]还发现ACO患者更容易有肺结核和支气管扩张病史，更容易合并骨关节炎。也有研究认为，忽略年龄、性别、合并症、吸入糖皮质激素(inhaled corticosteroids, ICS)和口服类固醇的差别[24-25]，ACO患者患肺栓塞及肺结核的风险高于非ACO患者。

四、诊断

目前尚无ACO的正式定义，且缺乏明确的诊断依据。临床工作中，存在易发展为持续性气流受限高危因素(儿童哮喘持续喘息直至成年，长期哮喘未吸入糖皮质激素，成年后发病的哮喘及重度或难治性哮喘)的哮喘患者应该考虑ACO。如果哮喘患者具有有害物质(烟草烟雾、职业及化学物质)暴露史伴或不伴胸部HRCT或弥散功能显示存在肺气肿的征象，则可诊断ACO。然而用以区分ACO及哮喘的HRCT或弥散功能显示肺气程度的分界点尚未确定。COPD与ACO鉴别的关键是判断气流受限可逆性的支气管舒张实验。既往临床诊断沿用西班牙共识[26]：主 要 标 准 ：确诊COPD患者满足：①支气管舒张试验呈强阳性(FEV1改善量 >400 ml，改善率>15%)；②痰嗜酸粒细胞增多或既往诊断为哮喘。次要标准：①血清总IgE 升高；②存在过敏史；③至少2次支气管舒张试验阳性(FEV1改善量> 200 ml，改善率>12%)。以上满足2条主要标准或1条主要标准+2条次要标准即可诊断，但这一标准在我国的适用性有待进一步研究确定。

2015GOLD提出ACO诊断流程：第一步: 根据病史、体征及影像学检查、呼吸困难问卷等确定患者是否存在慢性气道疾病；第二步：通过患者发病年龄、症状(疾病起始诱因、进展情况、季节性、周期性、持续性等)、既往疾病诊治情况、对治疗的反应、社会及职业暴露危险因素等，进行成人哮喘、COPD和ACO的临床综合诊断, 按照哮喘、COPD临床特征11个小方框表进行评估，当患者所具有的支持哮喘和COPD特征的条目达3条以上时，即应考虑诊断为ACO。结合肺功能检查，吸入支气管扩张剂后一秒率( FEV1/FVC)<0.7，同时伴有可逆性或显著可逆性气流受限时，则符合ACO诊断；第三步: 完善肺功能检查，肺功能检查在区别哮喘、COPD及ACO方面价值有限，但可用于指导治疗及评估疗效; 第四步: 开始初始治疗; 第五步: 经过积极治疗后症状仍不缓解或存在急性加重，诊断不明确或并发其他疾病影响诊断，疑诊慢性气道疾病但缺乏哮喘及COPD相关特征时需转诊进行专科诊。2016GOLD[27]及2017GINA对此诊断流程未做大幅度调整，虽然这一诊断流程较合理但缺乏具体的评估指标量化，对于临床医生的专业水平要求较高，故难以运用于临床，因其可能延误患者诊治，增加患者经济及社会负担。

五、治疗

ACO患者管理需要临床医生制定个体化且可靠的方案，其主要治疗目标是防止暴露于危险因素、控制症状、延缓病情进展、提高患者健康相关生活质量评分、减少并发症、预防急性加重的发生。但由于药理学实验的局限性，更加缺乏针对 ACO治疗的循证医学证据。因此，既往临床工作中分别参照已发布的哮喘和COPD防治指南，对各种推荐治疗建议进行综合分析应用。2017GINA强调ACO的治疗以ICS、长效β2-受体激动剂(LABA)、长效胆碱能受体拮抗剂(LAMA)治疗为主，目前药理学研究推荐稳定期主要治疗药物以上述三类药物为主，急性加重时联合短效支气管舒张药、祛痰药、口服或全身使用激素、抗生素、低流量通气及近年来逐渐受到重视的靶向药物。应根据不同指标将ACO 划分为不同表型，更加注重个体化的诊断及治疗，对于未进行明确分型而治疗的ACO也可能会增加其不良事件发生风险而无临床获益。

1. 激素及支气管舒张剂: ACOS 的共识文件建议早期个体化使用糖皮质激素，避免突然停药，病情严重时，进行评估后可使用三联疗法[26]。 研究证实，ICS作用于气道炎症形成过程中的诸多环节，如抑制嗜酸粒细胞等炎症细胞在气道的聚集、抑制炎症介质的生成和释放，增强平滑肌细胞β2肾上腺素受体的反应性等，并能有效抑制气道炎症并且改善气道重塑，减少心血管疾病的发生。另外，也有研究显示嗜酸性粒细胞增高的COPD患者ICS治疗后气道炎性反应和肺功能均会得到改善，根据COPD患者气道嗜酸性粒细胞计数及炎性反应的严重程度决定ICS用量，用于预防急性加重及改善生活质量，减少药物所致的并发症[28]。

2014GINA在ACO治疗方面的建议为综合病症评估考虑诊断哮喘或ACO，或COPD诊断不确定时，进一步证据确认之前需以哮喘治疗方案进行，治疗包括ICS(剂量取决于症状)、持续或后续加用LABA，哮喘特征明确时，不应在未使用ICS的情况下使用LABA单一治疗。2015 GOLD在ACO治疗方面的建议为，综合病症评估诊断考虑为ACO时，首选治疗以针对哮喘为主，ICS在预防未控制的看似症状轻微(与中度或重度COPD相比)但可能威胁生命的重大风险的哮喘患者中发挥着关键作用，并可降低其发病率甚至死亡率，但必要时可加用LABA和/或LAMA,哮喘特征明显时，需在使用ICS的情况下加用LABA。与GOLD 2015版 ACO部分相比， 2017 GINA并未作任何修订和更新。一些专家建议ICS与 LABA联合作为ACO的一线治疗，如果患者采用联合治疗后仍存在持续的症状，则需增加LAMA[29]。也有研究评估了ICS及ICS /LABA联合治疗对FEV1下降和气道高反应性的影响，结果显示为期30个月的ICS或ICS / LABA治疗显著降低了FEV1的下降速率，也表明COPD合并气道高反应性时治疗效果更佳[30]。

2. 靶向药物治疗: 近年来，分子靶向药物治疗逐渐受到关注，Antoniu[31]研究表明5-脂氧合酶激活蛋白通过释放促炎因子促进哮喘和COPD发作，而且有部分数据证实5-脂氧合酶激活剂拮抗剂对于哮喘和COPD治疗有作用，但是缺乏大样本多中心试验，其临床疗效有待于进一步研究。有研究显示抗 IL-5 (美泊利单抗) 治疗可改善伴有嗜酸细胞性气道炎症的重度哮喘患者的症状，提示可能对ACO治疗有效[32]。Louie等[33]发现给予ACO患者奥马珠单抗治疗能减少急性加重次数和激素的用量。

3. 其他: 在一项分别来自五个国家的10位呼吸科医生对于ACO在不同阶段从不同的角度治疗方面的见解的阐述中[34]，所有的10位医生认为吸烟是引发ACO加重的重要原因，烟草烟雾的暴露可促进气道重塑的发生，加重气道炎症反应，所以戒烟对于ACO的管理十分必要。 美国医生强调减少室内过敏原接触的重要性，例如通过移除地毯和床单，中国医生推荐一些非药物治疗的实施，包括肺康复锻炼、减肥、心理咨询、中药及长期家庭氧疗。目前ACO相关的药物或非药物治疗的文献证据有限，所以卫生保健提供者管理该类呼吸道患者仍具有挑战性[35]。2017GINA强调对于所有慢性气道疾病的患者，戒烟、治疗并发症、非药物治疗策略(身体锻炼、肺康复及疫苗接种等)、个体化管理策略及定期随访的重要性。白三稀受体枯抗剂、磷酸二酯酶抑制剂、黏液裂解剂、甲基黄嘌呤类及抗生素等在ACO的疗效尚待证实。

六、展望

综上所述，ACO已作为一个独立的疾病引起医疗界的广泛关注，虽然疾病可引发巨大的经济及社会负担，但对于ACO病理生理机制未明，尚缺乏规范统一的诊断标准、特异性强的生物学标志物及可靠实用的治疗策略。未来我们需要从以下几方面开展大规模前瞻性多中心研究，包括ACO的确切定义、病理生理机制、遗传病因学因素、合理规范的诊断标准、病程进展及最佳治疗策略等。综合诸多资料，以期尽早制定规范化诊治方案，才能使ACO患者可以得到明确的诊断及规范的治疗。

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2017-05-22)

(本文编辑：张大春)

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