利奈唑胺治疗耐多药结核病的现状及认识

唐怡敏 邓国防 叶涛生 刘映霞



·综述·

利奈唑胺治疗耐多药结核病的现状及认识

唐怡敏 邓国防 叶涛生 刘映霞

目前，耐多药结核病(MDR-TB)和泛耐药结核病(XDR-TB)仍是严重危害人类健康的全球公共卫生问题之一，但因治疗尚缺乏有效的药物，给临床治疗带来较大的困难。利奈唑胺(linezolid，LZD)是一种人工合成的噁唑烷酮类抗生素，对结核分枝杆菌(MTB)有杀菌作用，其临床疗效已得到一系列临床研究证实。但在使用过程中，对该药的认识还存在一定的困惑。作者就LZD治疗耐多药结核病的现状、作用特点和使用过程中面临的耐药性、安全性、使用剂量等问题做一综述，旨在提高医务人员对LZD治疗耐多药结核病的认识。

结核, 抗多种药物性； 恶唑烷酮类； 剂量效应关系, 药物； 药物流行病学； 综述

据2015年WHO全球结核病年报调查发现，2014年有150万例患者死于结核病，全球新增结核病患者为9.6万例，高于往年；在新增结核病患者中，约有3.3%的患者为耐药结核病，患病率与往年基本一致。值得注意的是，耐多药结核病[指至少对异烟肼和利福平两种主要的一线抗结核药物同时耐药的结核病；(multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB)]的死亡率高于对抗结核药物敏感结核病的2.5倍[1-3]，其中最严重的是广泛耐药结核病[指同时耐异烟肼、利福平、氟喹诺酮类药物，以及至少对1种二线注射类抗结核药物耐药；(extensively drug-resistant TB，XDR-TB)]，其患者例数约占MDR-TB患者的10%，5年死亡率高达70%[3]。由于二线抗结核药物的治疗效果不佳、治疗时间延长、治疗费用昂贵、随访失败率高，以及严重药物不良反应等原因，目前在全球范围内行规范合理治疗的MDR-TB患者的平均治愈率仅为50%[4]。因此，面对日渐增多的MDR-TB 和XDR-TB患者，迫切需要更有效、更安全并能够被患者良好耐受的药物，以支持更短时和无需注射的治疗方案，进一步提高患者的治疗依从性，并阻断MDR-TB的耐药性不断扩增和传播的恶性循环。

利奈唑胺(linezolid，LZD)于 2000年在美国首次上市，在临床治疗革兰阳性菌感染中崭露头角。有研究显示，LZD对治疗MTB感染也有很好的抗菌作用，尤其对耐药菌株同样保持着强大的抗菌活性[5-6]。笔者就MDR-TB治疗中LZD的抗分枝杆菌活性和药代动力学(pharmacokinetics，PK)，以及其相关耐药性、安全性、合理剂量等问题做一综述，旨在提高医务人员的认识，增强合理用药的意识，减少药物耐药性和不良反应的发生。

一、LZD的药物作用特点

1. 作用机制：LZD属于首个运用于临床的恶唑烷酮类抗生素，其作用于细菌的50S核糖体亚单位，与其他抗生素药物的作用机制不同。LZD不影响肽基转移酶活性而只是作用于翻译系统的起始阶段，通过抑制mRNA与核糖体连接、阻止细菌体的70S起始复合物的形成，最终产生抑制细菌蛋白质合成的作用。由于作用部位及方式的独特性，LZD对结核分枝杆菌(MTB)的抗菌活性与常用抗结核药物的作用机制完全没有交叉，与其他抗生素药物也多无交叉耐药现象[7]。在耐药MTB日益流行的今天，LZD的这一特性具有重要临床意义。

2. LZD体外抗MTB的活性：体外试验发现，LZD对不同的分枝杆菌均具有较好的抗菌活性[8]。研究表明，不同耐药表型的MDR-TB，其在血清中平均最低抑菌浓度(minimal inhibitory concentration，MIC)集中在0.25～1 mg/L之间，且MIC50均为0.5 mg/L[9-13]。黄海荣等[5]研究采用微孔板Alamar Blue法(microplate alamar blue assay，MABA)测定LZD对121株MTB的MIC值，结果显示：94.2%(114/121)的菌株可被≤1 mg/L的LZD血药浓度抑制，LZD对MTB敏感菌株和耐药菌株均有良好的抑菌效果，且对二者MIC的差异无统计学意义，这与其他文献报道基本一致[14]。不同的药代动力学研究表明，连续常规口服LZD(300 mg/次，1次/d)后，血清中MIC为1.7～4.4 mg/L，最高血药浓度为8.7～17.8 mg/L[15]，说明LZD进人药物峰浓度平台期后，其血清MIC超过能够抑制MTB的MIC 7倍以上，而最高血药浓度则可能达到抑制MTB的MIC 33倍以上，因此有理由推测连续口服LZD后，其血清血药浓度足以有效杀灭MTB。

3. LZD的药代动力学：LZD为时间依赖性抗生素，口服后吸收完全、生物利用度接近100%，可以经静脉给药-口服给药的方法进行序贯治疗；LZD的血浆蛋白结合率为31%，分布容积为40～50 L；每12 h口服LZD 600 mg后可于0.5～2 h 达到血药峰浓度(10.3～14.7 mg/L)，且血药消除半衰期(4.8～5.5 h)较长，对敏感菌有一定的抗生素后效应，故可2次/d给药[16-18]。LZD属于亲脂性分子，在肺、皮肤、肌肉、脂肪组织及脑脊液中均有较高的药物浓度[19]；血脑屏障通透比例高，达80%～100%，己用于治疗中枢神经系统耐药的革兰阳性菌感染[20]。其易通过血脑屏障的特性，同样为该药用于治疗结核性脑膜炎提供了保证。

二、LZD抗结核治疗的有效性

LZD对耐药MTB有强大的抗菌活性，近年来已被广泛用于治疗MDR-TB以及XDR-TB，也发表了一系列关于LZD治疗MDR-TB的病例报告、回顾性研究、前瞻性随机对照试验[21]。Zhang等[6]的Meta分析纳入了15个研究(367例患者符合纳入标准)，结果表明联合使用LZD治疗MDR-TB的有效率达83%，细菌学培养转阴率为89%；分别对照每日使用LZD≤600 mg 或>600 mg的患者，发现使用LZD≤600 mg/d的患者死亡率更低(P<0.001)。2011年，黄海荣等[22]检索国内外医学相关网站，对LZD治疗MDR-TB的回顾性、前瞻性或临床对照研究的文献进行了Meta分析。结果表明，含LZD的联合化疗方案治疗MDR-TB的成功率为 82%；失败、丢失或死亡患者分别占2%、5%、11%。由上述数据可知，使用含有LZD的联合化疗方案治疗MDR-TB和XDR-TB患者有效，成功率高。

三、LZD治疗中的耐药问题

1.LZD的耐药情况：LZD通过抑制核糖体亚基的肽基转移酶发挥抑菌作用，这种独特的化学结构与作用机制，使其不易与其他抗生素产生交叉耐药。LZD的耐药率低，据美国2002—2009年的报道[23]，利奈唑胺对金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌和肠球菌菌株总计发生耐药的概率为1%，研究显示，LZD对MTB的50%和90%防突变浓度均很低，分别为0.6 mg/L和1.2 mg/L，而其药代动力学的特点使得用药时血药浓度很高，不易导致细菌突变，其药时曲线下面积(area under curve，AUC)为140.3 mg·h-1·L-1，表明该药选择出耐药突变菌株的可能性较小，即MTB对LZD产生耐药的概率很小[24]，但当前尚缺乏相关药物敏感性试验数据的支持。LZD的耐药性常常发生在严重结核感染者，或应用LZD作为长期治疗者，但在临床中联合应用第2种抗结核药物时，特别是利福平或夫西地酸时，机体对LZD耐药性的发生可以被延迟。为了延缓敏感细菌对LZD发生耐药的速度、避免日后无药可用的困难局面，现阶段我们应当规范合理地使用LZD，重视临床应用的适应证，以确保其有足够长的临床治疗有效年限。

2.LZD耐药机制及风险：有研究表明，广泛耐药MTB对LZD的耐药率明显高于耐多药MTB菌株，同时23SrRNA和rplC基因突变与MTB对LZD的耐药存在密切相关性[25]。这些菌株的抗药性通常发生在23SrRNA药物作用靶点。细菌通过修饰抗生素所要进攻的核糖体23SrRNAV区域的P位点、A位点及E位点，使之发生基因突变而产生耐药[26]，常见的变异为G2576T。除了经典的耐药相关基因突变机制外，有研究表明耐药菌株中药物外排泵基因的表达水平通常较敏感菌株更高，当联合药物外排泵抑制剂与抗结核药物治疗广泛耐药肺结核患者时，其治疗效果往往比单独使用抗结核药物更好[26]。上述结果提示，药物外排泵机制可能在广泛耐药菌株中发挥更重要的作用。除了上述两个可能机制外，微生物细胞壁通透性也是一个耐药形成的重要机制，细胞壁的厚度通常认为是细胞壁通透性的重要指标。近期的一项研究通过观察全敏感、耐多药及广泛耐药MTB菌株细胞壁的超微结构，发现广泛耐药MTB的细胞壁厚度明显高于耐多药和全敏感菌株[27]。因此，广泛耐药菌株增厚的细胞壁可能导致其细胞通透性降低，进而提高其对包括LZD在内的多种抗结核药物的耐药性。尽管LZD具有高抗屏障性，但在抗结核药物治疗期间出现耐药菌株，也可能与弱的抗结核药物治疗方案和较低的LZD暴露相关。

四、 LZD治疗MDR-TB患者的安全性

1. LZD治疗MDR-TB的安全性机制：LZD作为细菌蛋白合成抑制剂，可通过结合哺乳动物线粒体RNA中的保守同源结构而引起人类毒性[28]。LZD的主要结合位点是细菌核糖体23SrRNA(PTC)的结构域V区域的中心环[29]，其与哺乳动物线粒体16SrRNA具有高度同源，这种最大相似性的结构区域映射到相似的关键功能域，且由于LZD的细菌蛋白合成抑制剂的作用也可导致线粒体蛋白合成的抑制，特别是对线粒体呼吸复合物的关键亚基(线粒体核糖体16SrRNA的翻译产物)的抑制[28-29]。多个证据支持LZD的活性和线粒体毒性之间的因果关系[30-33]，并显示出明显的具有时间依赖性的剂量-反应效应，线粒体蛋白抑制的程度随着恶唑烷酮类药物抗细菌功效的增加而增强[33]。

2.口服LZD治疗的严重药物不良反应：LZD的严重药物不良反应主要与超剂量、超疗程、超说明书使用有关，已成为目前临床面临的亟待解决的难题。严重药物不良反应可以归结为3大类：血液系统不良反应(如骨髓抑制)、神经炎和胃肠道反应；其他不良反应主要包括：口腔和阴道念珠菌感染、低血压、瘙痒、舌变色等[22]。在MDR-TB的治疗中，使用LZD的持续时间通常超过6个月(可以持续长达24个月)，这种延长给药常常因为患者发生严重的药物不良反应导致治疗中断或剂量减少。临床上已经观察到LZD累积剂量对线粒体毒性的影响，血液学毒性通常发生在使用后28 d至2个月，外周或视神经病变及乳酸中毒多在2个月后出现[34]，使用时间均超过美国FDA批准的最大持续使用时间(28 d)[35]。研究发现，因药物不良反应而中断使用LZD的结核病患者平均占36%[36]，其不良反应发生率与用药剂量有一定关系[21]。通过对LZD用药剂量亚组分析的8项报告显示，日用药剂量<600 mg组的LZD不良反应发生率平均为34.4%，而日用药剂量>600 mg组为49.8%；而因LZD不良反应不得不中断治疗的患者比例两组差异更加明显，日用药剂量<600 mg组仅为29.5%，日用药剂量>600 mg组高达 60.8%[34]，两组间差异均有统计学意义(P<0.05)。综上所述，LZD相关不良事件的发生频率与治疗的剂量和持续时间呈正比，适当降低LZD的剂量、缩短治疗疗程有助于减少药物不良反应的发生。但目前能够平衡安全性和疗效的LZD治疗剂量和疗程仍需进一步研究探讨。幸运的是，这些不良事件在停用LZD或减少剂量时通常是可逆的[5]。

五、LZD治疗MTB-TB患者的剂量及疗程

目前，在标准化治疗背景下，联合LZD行抗结核药物治疗尚无明确的剂量与疗程方案。文献报道，经验性使用300 mg/次、1次/d，或600 mg/次、 1次/d，或600 mg/次、2次/d；疗程3～24个月不等，根据临床情况调整个体化剂量与疗程。与其他抗结核药物联用时，LZD 300 mg/次、1次/d 可有效治疗MDR-TB及XDR-TB，且比联用LZD 600 mg/次、1次/d或600 mg/次、2次/d更少发生药物不良反应[14]。亦有文献认为，LZD 600 mg/次、1次/d的剂量不但可以使MDR-TB患者临床症状明显改善、缩短痰菌阴转时间、明显降低药物不良反应发生率，还可以减轻患者的身体、心理和经济负担，建议疗程 9个月[37]。我国学者姚岚等[4]认为，LZD 治疗 MDR和(或)XDR-TB，开始时可600 mg/次、2次/d，4～6 周后减量至 600 mg/次、1次/d，4～6个月后可改为600 mg/次、隔日1次，总疗程可达6～12个月。黄海荣等[5]报道 LZD不同剂量(600 mg/次，2次/d；600 mg/次，1次/d；300 mg/次，1次/d)治疗 MDR-TB，对于治疗成功率的差异没有统计学意义。相关学者建议初始剂量为600 mg/次、2次/d，而在用药4周后剂量减至600 mg/次、1次/d，6个月后可改为600 mg/次、隔日1次，甚至可以停止服用LZD[34]。综上所述，基于本综述查找到的可用数据，标准化治疗背景下LZD给药的策略可以是短期强化和维持巩固治疗两个过程，以高剂量(可能高达1200 mg/d)跟踪，通过痰菌转阴后或在发生药物不良反应的情况下，以低剂量(300 mg/d)或隔日使用间歇性剂量(600 mg/次，隔日1次) “维持”治疗[38]，与其他抗结核药物联合使用，提供持续的抑菌支持。该建议及当前的临床实践，需要通过来自充分的药代动力学和结果研究的数据来指导。关于LZD的最佳剂量目前尚未有明确的专家建议，需要进一步研究。

六、采用LZD时的治疗药物监测(therapeutic drug monitoring，TDM)

TDM是结核病治疗中的重要工具。在结核病治疗中，LZD的药代动力学-药效学目标尚未明确确立。TDM可以在LZD治疗结核病的个体剂量优化中发挥重要作用，但是需要能够更好地处理药代动力学与药效间的关系。有证据表明，TDM可以在减少药物不良反应事件和改善对药物敏感性结核治疗反应差的患者中发挥作用[39]，并且在一些治疗中心常用于对MTB-TB患者的管理[40]。LZD的血药浓度与曲线下面积[41]和临床毒性[33]线性相关，如果能够更好地定义药物代谢动力学、临床毒性与结核病治疗效力的关系，TDM可用于临床指导给药。目前，TDM引导的剂量调整已经成功地用于预测[42-43]和减少[44]因长期使用LZD治疗革兰氏阳性菌感染患者的血小板减少症的发生。但如果在MDR-TB患者治疗中采用TDM来告知个体化用药情况，还需要更多的药物代谢动力学-药物效应动力学数据来支持，以满足其常规临床应用。

七、总结与展望

综上所述，LZD是惟一获得WHO批准的推荐用于MDR-TB患者治疗的恶唑烷酮类药物，其具有对MTB明显的灭菌效力，并且其在耐药结核病治疗中的功效证据正在增加。MDR-TB和XDR-TB的治疗药物选择很少，LZD已经成为治疗MDR-TB治疗方案的必要补充。然而，因药物不良反应的发生率和用药成本均较高，一定程度上限制了其在治疗结核病方面的长期应用。而且，目前关于LZD给药剂量、疗程以及治疗结核病的疗效是否具有确定性，并没有进行充分积极的临床药物代谢动力学-药物效应动力学的研究，也很少发现已发表的关于药物监测LZD药物浓度对治疗结核病临床结果影响的研究。总体上，LZD用于结核病的治疗有一定的应用前景，未来仍需要更多临床研究优化其在肺结核及肺外结核治疗中的使用策略。

[1] World Health Organization. Global tuberculosis report 2015. Geneva: World Health Organization，2015．

[2] Keshavjee S, Farmer PE. Tuberculosis,drug resistance, and the history of modern medicine. N Engl J Med, 2012, 367(10): 931-936.

[3] World Health Organization. WHO treatment guidelines for drugresistant tuberculosis，2016 update. Geneva: World Health Organization，

[4] 姚岚, 唐神结, 肖和平, 等.利奈唑胺治疗广泛耐药结核病的临床疗效观察.中华临床医师杂志(电子版), 2010，4(12)：2435-2440．

[5] 黄海荣,于霞,姜广路,等.利奈唑胺对分枝杆菌体外抑菌作用的初步研究.中华结核和呼吸杂志, 2011, 34(8):575-578.

[6] Zhang X,Falagas ME,Vardakas KZ, et al. Systematic review and meta-analysis of the efficacy and safety of therapy with line-zolid containing regimens in the treatment of multidrug-resistant and extensively drug-resistant tuberculosis. J Thorac Dis, 2015, 7(4): 603-615.

[7] 杜玉明.利奈唑胺治疗重症监护室革兰阳性球菌感染的疗效及安全性.中国医药导报, 2012, 9(8): 84-85.

[8] Ermertcan S, Hosgor-Limoncu M, Erac B, el al. In vitro activity of linezolid againstMycobacteriumtuberculosisstrains isoahed from Western Turkey. Jpn J Infect Dis, 2009, 62(5):384-385.

[9] 蔡加昌,周宏伟,胡燕燕,等.耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌对利奈唑胺的耐药机制及分子流行病学研究.中华微生物学和免疫学杂志, 2012, 32(6):532-536．

[10] Wilson DN, Schluenzen F, Harms JM, et al.The oxazolidinone antibiotics perturb the ribosomal peptidyl-transferase center and effect tRNA positioningl.Proc Natl Acad Sci USA, 2008, 105(36):13339-13344.

[11] Long KS, Munck C, Andersen TM, et al.Mutations in 23S rRNA at the peptidyl transferase center and their relationship to linezolid binding and cross-resistance．Antimicrob Agents Chemother, 2010, 54(11):4705-4713.

[12] Alffenaar JW, van der Laan T, Simons S, et al. Susceptibility of clinicalMycobacteriumtuberculosisisolates to a potentially less toxic derivate of linezolid, PNU-100480.Antimicrob Agents Chemother,2011,55(3):1287-1289.

[13] 张晓飞, 张范华, 张艳, 等. 利奈唑胺对耐多药结核分枝杆菌及非结核分枝杆菌体外敏感性研究. 中华检验医学杂志, 2014, 37(7):535-538.

[14] Yang C, Lei H, Wang D, et al. In vitro activity of linezolid against clinical isolates ofMycobacteriumtuberculosis, including multidrug-resistant and extensively drug-resistant strains from Beijing, China. Jpn J Infect Dis, 2012, 65(3): 240-242.

[15] Koh WJ,Kang YR,Jeon K, et al.Daily 300 mg dose of linezolid for multidrug-resistant and extensively drug-resistant tuberculosis: updated analysis of 51 patients.J Antimicrob Chemother, 2012,67(6):1503-1507.

[16] Dryden MS. Linezolid pharmacokinetics and pharmacodyna-mics in clinical treatment. J Antimicrob Chemother, 2011, 66(Suppl 4):iv7-iv15.

[17] Di Paolo A, Malacarne P, Guidotti E, et al. Pharmacological issues of linezolid: an updated critical review. Clin Pharmacokinet, 2010, 49(7):439-447.

[18] Tan TQ, Yogev R. Clinical pharmacology of linezolid: an oxa-zolidinone antimicrobial agent. Expert Rev Clin Pharmacol, 2008, 1(4):479-489.

[19] Gee T, Ellis R, Marshall G, et al. Pharmacokinetics and tissue penetration of linezolid following multiple oral doses. Antimicrob Agents Chemother, 2001, 45(6):1843-1846.

[20] Marx GE, Chan ED. Tuberculous meningitis:diagnosis and treatment overview. Tuberc Res Treat, 2011,2011:798764.

[21] Schecter GF, Scott C, True L, et al. Linezolid in the treatment of multidrug-resistant tuberculosis. Clin Infect Dis, 2010, 50(1): 49-55.

[22] 黄海荣，于霞，姜广路，等. 利奈唑胺治疗耐多药结核病的初步评价. 中国防痨杂志, 2011, 33(5): 275-279.

[23] 赵立,冯学威,颜恒毅,等.利奈唑胺抗结核临床疗效.中国临床药理学杂志,2009,25(3):260-263．

[24] 王月,李鑫.利奈唑胺治疗广泛耐药结核病的临床疗效评价.临床肺科杂志,2013,18(4):719-720．

[25] 王前,宋媛媛,王玉峰,等.158株耐多药结核分枝杆菌对利奈唑胺耐药及相关基因突变情况研究.中国防痨杂志, 2016,38(9):712-717.

[26] 李娟,吕晓菊.利奈唑胺及其耐药机制研究进展.西部医学, 2009, 21(4):667-668.

[27] Amaral L, Viveiros M. Why thioridazine in combination with antibiotics cures extensively drug-resistantMycobacteriumtuberculosisinfections. Int J Antimicrob Agents, 2012, 39(5):376-380.

[28] Pacheu-Grau D, Gómez-Durán A,López-Pérez MJ, et al. Mitochondrial pharmacogenomics: barcode for antibiotic therapy. Drug Discov Today, 2010, 15(1/2):33-39.

[29] Xiong L, Kloss P, Douthwaite S, et al. Oxazolidinone resistance mutations in 23S rRNA of Escherichia coli reveal the central region of domain V as the primary site of drug action. J Bacteriol, 2000, 182(19):5325-5331.

[30] Soriano A, Miró O, Mensa J. Mitochondrial toxicity associated with linezolid. N Engl J Med, 2005, 353(21):2305-2306.

[31] Kishor K, Dhasmana N, Kamble SS, et al. Linezolid induced adverse drug reactions-an update. Curr Drug Metab, 2015, 16(7):553-559.

[32] Song T,Lee M,Jeon HS, et al. Linezolid trough concentrations correlate with mitochondrial toxicity-related adverse events in the treatment of chronic extensively drug-resistant tuberculosis. EBioMedicine, 2015, 2(11): 1627-1633.

[33] McKee EE, Ferguson M, Bentley AT, et al. Inhibition of mammalian mitochondrial protein synthesis by oxazolidinones. Antimicrob Agents Chemother, 2006, 50(6):2042-2049.

[34] Wasserman S, Meintjes G, Maartens G, et al. Linezolid in the treatment of drug-resistant tuberculosis: the challenge of its narrow therapeutic index. Expert Rev Anti Infect Ther, 2016, 14(10):901-915.

[35] Beekmann SE, Gilbert DN, Polgreen PM, et al. Toxicity of extended courses of linezolid: results of an infectious diseases society of america emerging infections network survey. Diagn Microbiol Infect Dis, 2008, 62(4):407-410.

[36] Cox H, Ford N. Linezolid for the treatment of complicated drug-resistant tuberculosis:a systematic review and meta-analysis.Int J Tuberc Lung Dis, 2012, 16(4):447-454.

[37] 梁建琴,王金河,武丽红,等.利奈唑胺治疗耐多药肺结核的临床观察. 中国临床医生,2014,42 (10):44-47.

[38] Chang KC,Yew WW,Cheung SW, et al. Can intermittent dosing optimize prolonged linezolid treatment of difficult multidrug-resistant tuberculosis? Antimicrob Agents Chemother, 2013, 57(7): 3445-3449.

[39] Alsultan A, Peloquin CA. Therapeutic drug monitoring in the treatment of tuberculosis: an update. Drugs, 2014, 74(8):839-854.

[40] Akkerman OW, van Altena R, Klinkenberg T, et al. Drug concentration in lung tissue in multidrug-resistant tuberculosis. Eur Respir J, 2013, 42(6):1750-1752.

[41] Alffenaar JW, Kosterink JG, van Altena R, et al.Limited sampling strategies for therapeutic drug monitoring of linezolid in patients with multidrug-resistant tuberculosis. Ther Drug Monit, 2010, 32(1):97-101.

[42] Dong HY, Xie J, Chen LH, et al. Therapeutic drug monitoring and receiver operating characteristic curve prediction may reduce the development of linezolid-associated thrombocytopenia in critically ill patients. Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 2014, 33(6):1029-1035.

[43] Matsumoto K, Shigemi A, Takeshita A, et al. Analysis of thrombocytopenic effects and population pharmacokinetics of linezolid: a dosage strategy according to the trough concentration target and renal function in adult patients. Int J Antimicrob Agents, 2014, 44(33):242-247.

[44] Pea F, Viale P, Cojutti P, et al. Therapeutic drug monitoring may improve safety outcomes of long-term treatment with line-zolid in adult patients. J Antimicrob Chemother, 2012, 67(8):2034-2042.

(本文编辑：孟莉 范永德)

Current situation and perplexity of linezolid in the treatment of drug-resistant tuberculosis

TANGYi-min，DENGGuo-fang，YETao-sheng，LIUYing-xia.

DepartmentofPulmonaryDisease，thirdPeople’sHospitalofShenzhen,UniversityofSouthChina,Shenzhen518112,China

DENGGuo-fang，Email:jxxk1035@yeah.net

Multidrug-resistant tuberculosis (MDR-TB) and extensively drug-resistant TB are still a serious global public health problems. The treatment of drug-resistant TB is very difficult because of lack of effective drugs. Linezolid is a synthetic oxazolidinone antibacterial drugs and has bactericidal effect onMycobacteriumtuberculosis. Its clinical efficacy has been confirmed by a series of clinical studies. However, in the course of using linezolid, there is still some confusion. We reviewed treatment of drug-resistant tuberculosis using linezolid including the drug resistance, safety, dosage and so on, in order to elucidate the effect of linezolid in the treatment of MDR-TB.

Tuberculosis, multidrug-resistant; Oxazolidinones; Dose-effect relation, drug; Pharmacoepidemiology; Review

10.3969/j.issn.1000-6621.2017.06.022

518112 南华大学深圳市第三人民医院肺科(唐怡敏、邓国防、叶涛生)，感染科(刘映霞)

邓国防，Email：jxxk1035@yeah.net

2016-11-30)