直肠癌新辅助放化疗疗效预测指标研究进展

姚玉梅 沈红梅 刘珊

直肠癌新辅助放化疗疗效预测指标研究进展

姚玉梅 沈红梅 刘珊

作者单位：650118 昆明 云南省肿瘤医院；昆明医科大学第三附属医院中西医结合科

目前新辅助放化疗联合手术逐渐成为局部进展期直肠癌的推荐治疗或标准治疗方案。但直肠癌患者对术前同步放化疗敏感性存在明显差异，部分患者可获得病理完全缓解（pCR），而部分患者对治疗不敏感，导致肿瘤进展，延误手术时机。因此，对直肠癌患者新辅助治疗敏感性预测指标的相关研究成为热点。本文就局部晚期直肠癌患者新辅助放化疗疗效预测评价指标研究进展作一综述，为临床个体化方案制定提供参考。

直肠肿瘤；新辅助放化疗；敏感性；预测；疗效；评价指标

结直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤，病死率居恶性肿瘤死因第二位。目前，我国结直肠癌发病率仅次于肺癌和胃癌，位居第三位，发病率以年均4.2%的速度递增［1］。其中直肠癌占结直肠癌发病率的46.86%，死亡率占49.70%，中低位直肠癌在直肠癌中的比例占70%~75%［2］，且大部分发现时已是进展期，即癌组织侵及固有肌层或外膜层甚至周围组织，导致保肛率、局控率、长期生存率低下。手术、放疗和化疗是目前直肠癌的三大治疗方法。近年来，随着肿瘤新辅助放化疗的提出及推广应用，直肠癌新辅助放化疗逐渐受到重视，其有助于提高直肠癌保肛率、局控率和长期生存率。术前同步放化疗联合手术正逐渐成为局部进展期（TNMⅡ期、Ⅲ期）直肠癌的推荐治疗或标准治疗方案［3］。但在临床工作中，却发现直肠癌患者对术前同步放化疗敏感性存在明显差异［4］，部分患者放化疗后可达到病理完全缓解（pCR），而部分患者则对治疗不敏感，导致肿瘤进展，延误手术时机。因此，开展对直肠癌患者新辅助治疗敏感性预测指标的相关研究很有必要。本文就直肠癌患者新辅助放化疗效预测评价指标的研究进展作一综述。

1 环氧合酶（cyclooxygenase，COX）

环氧合酶是前列腺素（prostaglandin，PG）合成过程中的关键限速酶，目前发现有COX-1、COX-2、COX-3 3种异构酶。在正常生理状态下，COX-2在多数组织内呈低表达或不表达，当细胞受到炎症介质、细胞因子、促癌剂、射线等体内外因素刺激时能迅速诱导表达，并可能通过多种途径包括促进细胞增殖、抑制调亡、促进侵袭和转移、刺激血管生成和诱导免疫抑制促使肿瘤发生、发展及耐药，在结直肠癌中起重要作用［5］。研究发现，在多种恶性肿瘤中COX-2均呈过度表达，并与肿瘤预后密切相关［6］。Akutsu等［7］应用免疫组织化学法检测58例术前行新辅助放化疗的食管鳞癌患者COX-2的表达，结果显示COX-2呈高表达，可能导致肿瘤对放疗产生抵抗，COX-2表达水平可能是预测食管鳞癌同步放化疗的敏感性指标。虽然有研究［8］显示，用选择性COX-2抑制剂抑制COX-2表达，并没有增加前列腺癌细胞的化疗敏感性，但也有研究［9］显示，COX-2可能是判断结直肠癌预后的分子标志物。

2 癌胚抗原（carcino-embryonic antigen，CEA）

癌胚抗原的表达增高多见于内胚层分化的恶性肿瘤，尤其是消化道腺体肿瘤，如结直肠癌、胃癌、胰腺癌等，但在一些良性疾病如结肠息肉、溃疡性结肠炎、肝炎中也会增高。虽然CEA对结直肠癌的诊断特异性、敏感性均较差，但在结直肠癌诊断、预后和监测等方面有重要价值，且可能与结直肠癌肿瘤分期有关。CEA可引起铆接细胞外基质蛋白丢失、调节促生存或促凋亡通路抑制细胞死亡。Yoon等［10］研究提示术前CEA水平（≤5 ng/mL vs＞5 ng/mL）是预测直肠癌放化疗敏感性的重要指标。最近关于CEA与直肠癌新辅助放化疗关系研究也证实，治疗前血清CEA水平与肿瘤缩小程度密切相关［11］。此外，Garland等［12］分析 298 例接受新辅助放化疗的直肠癌患者发现，治疗前CEA水平与pCR有显著相关性，且获得pCR组治疗后CEA水平下降明显。但也有学者提出放化疗前的血清CEA水平与患者预后无关［13］。虽然CEA作为直肠癌新辅助放化疗预测指标的研究结果仍有争议，但CEA检测较方便、经济实用，将其应用于临床，患者仍能受益。

3 表皮生长因子受体（epithelial growth factor receptor，EGFR）

表皮生长因子受体是一种170 KD跨膜糖蛋白，其基因定位于染色体壁7p12上，是Erb-B家族蛋白成员之一，又称为Erb-B1或HER-1受体。EGFR与其配体结合后形成同源二聚体，也可与其他TK受体形成异源二聚体，导致胞内TK区激活，启动一系列级联反应，将信号传到细胞核内，最终引起一系列相关基因活化，在肿瘤发生发展过程中发挥重要作用［14］。该研究还发现EGFR过表达与结直肠癌增殖活性增加、抑制凋亡、促进血管生成及淋巴浸润和远处转移密切相关，且提示预后不佳目前有研究显示EGFR高表达与直肠癌放疗抵抗有关，其机制可能是EGFR通路的下游信号转导可通过RAS/RAF/MAPK影响转录因子，从而影响肿瘤细胞功能、基因转录和翻译而影响细胞周期和增殖，同时也可通过PIK3CA/AKT抑制细胞凋亡，PIK3CA与放疗敏感相关，在乳腺癌的研究中也发现PIK3CA突变患者表现为对放疗敏感，野生型则对放疗抵抗［15］。因此EGFR通路参与放疗抵抗是多位点、多因素共同作用的结果，不能孤立地分析单一因素对放疗敏感性的影响。Richter等［16］研究显示EGFR表达阳性的直肠癌患者对新辅助放化疗的敏感性降低，且OS和DFS较对照组明显缩短。Toiyama等［17］研究也表明肿瘤消退反应较好的患者较无反应者EGFR表达率低。目前EGFR表达与新辅助放化疗敏感性的研究多涉及KRAS基因突变，因此还需临床前瞻性大样本研究分析EGFR与直肠癌新辅助放化疗敏感性的相关性。

4 p53和KRAS基因

以往的研究显示肿瘤抑制基因p53野生型或突变型分别与放疗和（或）化疗诱发DNA损伤的敏感度和抗拒性有关。尽管p53突变对晚期直肠癌患者预后的影响已被初步认识，但其作为术前放化疗疗效预测指标的价值仍不明确。然而，近期的研究显示野生型p53基因表达（而非蛋白表达）可能在新辅助放化疗完全缓解中有重要作用；而p53基因突变，可能与新辅助放化疗的抗拒性有关［18］。由于体外研究显示癌基因KRAS过表达可提高放射抗拒性，很多研究对治疗前直肠样本中的KRAS突变与新辅助放化疗疗效之间的关系进行了分析，但未能得出一致的结果。有研究［19］显示KRAS突变型与肿瘤消退相关。Bengala等［20］研究结果表明，KRAS和p53基因突变的患者行新辅助放化疗后pCR率较未突变者低。然而有研究［21］显示，KRAS突变与肿瘤消退无关。KRAS和p53基因突变与新辅助放化疗疗效的关系虽未明了，但随着基因检测广泛应用于临床，其关系或可通过大规模实验数据统计得以证实，有望成为直肠癌新辅助放化疗敏感性的预测指标。

5 胸腺苷酸合成酶（thymidylate synthase，TS）

胸腺苷酸合成酶是由分子量为36 000的2个相同亚基组成的二聚体，是脱氧胸氨酸（dTMP）合成过程中的限速酶，在细胞周期G1期末至S期早期中起关键作用。目前，TS的表达被认为与直肠癌的预后密切相关。同时，TS也是5-FU及其衍生物治疗结直肠癌过程中的一个靶目标［22］。研究［23］显示，TS表达的高低是影响 5-FU化疗敏感性的主要因素，肿瘤组织中有高水平TS存在的患者，可能对5-FU类化疗药物存在抵抗性，在肿瘤消退反应良好的患者，TS表达较无反应组低，此外，TS与Ki-67对以5-FU为基础的新辅助化疗的疗效具有预测作用。但有研究结果则相反，Carlomagno等［24］研究显示，TS低表达者，新辅助放化疗后获得pCR率较低。TS与直肠癌新辅助放化疗敏感性的关系尚无统一结论，且对TS的检测大多停留在实验阶段，大规模应用于临床仍较困难。

6 其他

microRNA是一类含18～25个核苷酸的非编码小分子RNA，在转录后水平调控靶基因表达，进而参与细胞增殖、分化、凋亡、代谢、肿瘤发生等生物学过程。近年来，已有不少microRNA家族成员被证实与结直肠癌的发生、发展有关。一些基础及临床研究也提示，部分microRNA在结直肠癌诊断、治疗、预后评价等方面具有临床应用价值。一些体外实验显示，microRNA与化疗敏感性及疗效均相关。微小RNA对放疗敏感性的研究相对较少。Svoboda等［25］分析miRNA在晚期直肠癌行新辅助放化疗后反应组与无反应组表达的差异，发现有7种miRNA表达明显不同，在无反应组中，miR-215、miR-190b和miR-29b-2 过表达，miR-196b、miR-450a、miR-450b-5p和miR-99a低表达。Bandres等［26］研究也发现 miR-21、miR-99、miR-125b、miR-125b1、let-7c和 miR-490上调更容易获得TRG1/TRG2，miR-21和miR-125a-3pt下调后更易获TRG-4。随着microRNA与恶性肿瘤关系研究的进展，有望在众多microRNA中筛选出预测直肠癌新辅助放化疗敏感性的分子。

高尔基体磷蛋白 3（golgi phosphoprotein 3，GOLPH3）是位于反面高尔基体网络上高度保守的膜蛋白，与结肠癌、胃癌、卵巢癌和乳腺癌等多种恶性肿瘤密切相关，参与肿瘤的发生发展、增殖、分化和凋亡，同时调节癌细胞对抗肿瘤药物的敏感性。最近一项研究［27］显示，GOLPH3低表达者新辅助放化疗的敏感性更好，更易获得病理缓解和肿瘤降期；GOLPH3高表达者5年DFS和OS明显低于低表达者。此外，该研究还表明GOLPH3表达与mTOR密切相关。

VNN1是一种在肠和肝脏组织中高表达的GPI－锚定蛋白质，具有泛酰巯基乙胺酶的活性。该酶水解泛酰巯基乙胺形成巯基乙胺和半脱胺。研究表明，半脱胺在体内通过琉基二硫化物的交换反应生成氧化形式的脱胺，而脯胺正是许多重要代谢途径的关键调节因子。Chai等［28］分析VNN1与直肠癌新辅助放化疗疗效与预后的关系，检测172例行新辅助放化疗患者VNN1表达水平，结果显示，VNN1高表达者新辅助放化疗疗效较差，此外，VNN1过表达者的无病生存期较短。

目前没有足够证据表明某种标志物可作为直肠癌新辅助放化疗疗效预测的指标，首先缺乏大样本、多中心研究；其次，大部分研究为回顾性，研究结果说服力较低；此外，难以比较不同治疗方法后标志物与预后的关系。而且许多标志物的检测例如microRNA、GOLPH3和VNN1仍处于试验阶段，检测费用高，难以开展大规模的临床试验。因此有待进一步开展大规模、前瞻性研究以明确可用于预测直肠癌新辅助放化疗疗效的标志物。

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R735.3+7

A

1674-5671（2017）05-04

10.3969/j.issn.1674-5671.2017.05.18

［2017-06-07收稿］［2017-07-07修回］［编辑 江德吉］