耐多药结核分枝杆菌的传播：一项基于全基因组测序和流行病学调查的回顾性观察研究

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耐多药结核分枝杆菌的传播：一项基于全基因组测序和流行病学调查的回顾性观察研究

Yang C, Luo T, Shen X, et al. Transmission of multidrug-resistantMycobacteriumtuberculosisin Shanghai, China: a retrospective observational study using whole-genome sequencing and epidemiological investigation. Lancet Infect Dis, 2016, pii: S1473-3099(16)30418-2. [Epub ahead of print]

背景 耐多药结核病是一个全球性的难题和挑战，据2016年世界卫生组织的报道，全球每年新发耐多药结核病480 000例，我国的耐多药结核病疫情严重，是第二大高负担国家。 阐明耐多药结核病的传播模式是防控该疾病的关键之一。 本研究结合基因组学和流行病学的方法揭示耐多药结核病的传播及其危险因素。

方法 本研究连续纳入上海市 2009—2012年共367例(5%，367/7982)耐多药结核病患者，结合基因组流行病学和传统流行病学方法，利用可变数目串联重复序列(VNTR)分型技术与全基因组测序(WGS)鉴定不同患者菌株之间的相关性，以同一患者体内或不同患者间结核分枝杆菌基因组的单核苷酸多态性(SNP)作为基因组成簇依据，鉴定耐多药结核分枝杆菌传播的证据，分析耐多药结核病在人群中传播的主要方式，构建耐多药结核分枝杆菌的传播网络，发现传播的高危因素和热点区域。

结果 本研究具有基因分型结果数据的耐多药结核病患者共324例，其中125株(39%)临床分离株具有相同的VNTR基因型，对其中122株进行全基因组测序分析。经比较分析，共有103株(32%)菌株形成了38个基因簇，其簇内最小遗传距离小于12个SNP，并且同一基因组的簇菌株有相同的耐药相关基因突变，证明了耐多药菌株在不同患者之间的直接传播。结合患者的治疗史信息，研究发现至少73%的耐多药患者是由传播所致。簇病例的流行病学调查发现，64例(62%)患者存在流行病学联系，其中住宅社区及其公共场所是主要的传播区域；同时，研究发现诊断延迟(≥2个月)和45岁以上年龄组患者是耐多药结核分枝杆菌传播的高危因素。基于基因组和流行病学数据构建传播网络，发现绝大多数(87%，33/38)的基因组簇菌株在传播过程中产生新的耐药，部分甚至转变为更难治的广泛耐药结核分枝杆菌。研究还发现，耐多药结核分枝杆菌在传播过程中也在不断进化和适应，66% (68/103)基因组簇菌株发现存在与利福平耐药相关的补偿性突变(rpoABC)。

结论 本研究综合采用基因型分型、全基因组测序和流行病学网络分析方法，从新的角度揭示了耐多药结核分枝杆菌的传播模式，以确凿的证据证明了耐多药结核分枝杆菌的传播是导致耐多药结核病高疫情的主要原因，纠正了长期以来认为治疗不当是其主要原因的观点。目前，我国发现的耐多药结核病患者不到估计患病例数的10%；发现的患者中只有约60%的患者接受治疗，治愈率不到40%。大量的耐多药结核病患者作为隐藏的传染源不断传播，将造成更多的耐多药结核病患者。因此，我国耐多药结核病防控亟需改变观念，应该调整防控策略，提高基层结核病实验室能力建设，重点是针对患者发现和传染源控制；在此基础上，加强对已诊断患者的规范化治疗和管理。

复旦大学基础医学院

杨崇广 编译 高谦 审校

(本文编辑：薛爱华)

10.3969/j.issn.1000-6621.2017.01.012

2016-12-09)