ALPPS在原发性肝癌治疗中的应用现状

王强 马宽生

对处于进展期（BCLC分期为B期或C期）的原发性肝癌（以下简称“肝癌”），临床指南的推荐治疗方案一般为以TACE或分子靶向药物为主的姑息治疗［1］。这类患者肿瘤体积一般较大，往往确诊时就失去了手术切除的机会。在失去手术机会的患者中，20%～30%是因为手术切除后预留肝体积（future liver remnant，FLR）不足而被迫放弃手术。传统的促进FLR增长的方法有门静脉栓塞（portal vein embolization，PVE）或门静脉结扎（portal vein ligation，PVL）等，但存在效率低、二期间隔时间较长、肿瘤易进展、在合并有门静脉癌栓的患者中PVE无法实施等问题，因此大范围肝切除领域一直未有突破性进展。

1 经典ALPPS的产生和衍变

联合肝脏离断和门静脉结扎的二步肝切除术（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS）是近年从德国兴起的一种较为新颖的术式，可在较短时间内快速促进FLR显著增长，为无法手术切除或处于手术切除边缘的患者提供了根治机会，令全世界肝胆外科医生为之瞩目，被誉为近年来肝胆外科界非常具有创新性的技术之一［2-3］。

经典的ALPPS手术分为两期：在一期手术中，首先剜除或切除左侧肝叶中的病灶，然后解剖肝门，结扎门静脉右支后在患侧和健侧间离断肝实质，使用（或不使用）塑料袋包裹游离的患侧肝叶后关腹，完成一期手术。术后定期影像学复查，了解肝脏、FLR及肿瘤的变化情况，待FLR增长达到安全范围后行二期手术切除。据文献报道，ALPPS一般可在6～9 d内促进FLR增长40%～160%［4-5］，这个结果极大地鼓舞了临床外科医生。

目前较为公认的ALPPS机制包括：⑴门静脉右支结扎后，门静脉系入肝血流全部进入左侧肝叶，肝脏的局部血流动力学发生改变，为其增长保证了血供和营养物质来源；⑵肝脏离断和手术本身带来的局部和全身炎症反应及细胞因子为FLR快速增长提供了分子基础；⑶离断的右侧肝叶在间隔期内起着辅助肝的作用，可避免一期直接切除所致的术后肝衰竭风险。有研究表明［2］，在间隔期，右侧肝组织还承担着全肝60%的功能。

但经典的ALPPS也存在一些明显的问题，其中争议最大的是较高的手术并发症发生率和死亡率。早期的文献报道［3，6-7］，这两方面的数值分别达64%～86%和12%～29%，这在一些肝切除死亡率基本为零的医学中心是无法接受的。为此，各国学者纷纷从不同角度提出改良措施，力图克服以上弊端。这类改良包括：⑴一期肝实质离断方法的改进：如绕肝提拉带法改良的 ALPPS（ALTPS）［8］、射频消融辅助的 ALPPS（RALPPS）［9］、部分离断的ALPPS（p-ALPPS）［10］、微波消融辅助的 ALPPS（LAPS）［11］等；⑵针对手术方法进行的改良：如部分或全腹腔镜下的ALPPS［12］、达芬奇机器人辅助的ALPPS［13］等；⑶利用传统手术技巧进行的改良：如将前入路法、绕肝悬吊技术等应用在ALPPS中［14］；⑷针对ALPPS较高并发症的改良：如对胆漏的术中早期识别和预防、对一期术中包裹患侧半肝材料的改良等。

2 原发性肝癌患者应用ALPPS术式的顾虑和问题

目前ALPPS主要应用在转移性肝癌中，但其在原发性肝癌中的报道并不多，据国际ALPPS注册研究网站的统计数据显示，比例在8%左右［15］。基于以上网站的第一份研究报告显示：原发性肝癌本身就是ALPPS术后严重并发症（Cliavien-Dindo并发症分级≥Ⅲb级）的独立危险因素［15］。因此，东西方学者对于此术式能否安全、有效地在原发性肝癌中开展仍有较大分歧［16-18］，主要的顾虑和问题有以下几点。

2.1 FLR的增长问题

众所周知，肝纤维化/肝硬化会明显影响肝组织再生。在亚太地区，原发性肝癌多由慢性乙型病毒性肝炎发展而来，并且绝大多数病例都伴有不同程度的肝纤维化或肝硬化。已有研究证实，对于中期原发性肝癌实施ALPPS手术，FLR增长与肝纤维化的严重程度呈负相关［19］。此外，对于肝纤维化/肝硬化的患者，肝癌切除后FLR的体积要求至少大于40%。两者的综合结果，势必导致手术间隔期延长，进而增加肿瘤在此期间进展、转移的风险。

2.2 术后肝功能不全的问题

如前所述，ALPPS的适应证人群多为进展期肝癌患者，这类患者多由肝炎相关性肝硬化发展而来，往往还伴有门静脉高压、脾大/脾功能亢进或食管静脉曲张等，肝脏功能储备较脆弱，在手术和全身麻醉的双重打击下，肝功能极易失代偿，出现腹水、黄疸、凝血功能异常等，这无疑也会影响FLR的增长及延迟二期手术进程，也为围手术期管理提出了挑战。

2.3 二期手术未完成率的问题

基于以上两方面的影响，进展期肝癌患者即使实施了ALPPS一期手术，但也面临着较大的不能进行二期手术切除的风险。国内有文献报道，在使用经典ALPPS的肝癌患者中，未完成二期手术的比例约为1/3［20］。在笔者团队实施的21例射频消融辅助的ALPPS（RALPPS）治疗进展期肝癌患者中，由于各种原因有6例未能行二期肿瘤切除，二期手术未完成率为28.6%。而国际上ALPPS应用在转移性肝癌中的比例在 0～5%。

2.4 患者肿瘤学获益的问题

随着手术经验的积累和认识逐渐深入，在克服了ALPPS围手术期安全性问题后，关于ALPPS术式的争议最终落脚点主要集中于患者能否真正从该术式获益。首先由于ALPPS术式开展的时间尚短，关于其中长期生存情况数据尚缺乏，在原发性肝癌中的数据更少；其次，由于接受ALPPS手术的患者肝癌大多处于进展期，肿瘤体积较大，在游离肿瘤的过程中势必挤压肿瘤，这明显违背了肿瘤外科学“no touch”原则，甚至有学者认为 ALPPS 是“all touch”［21］，综合以上两方面因素，目前多数学者对该术式能否真正给患者带来生存获益仍存疑。

2.5 卫生经济学方面的考虑

实施ALPPS手术的患者要接受两次较大手术和全身麻醉，加之围手术期的各种治疗、检查、化验、护理、重症监护和随访等，费用不菲，在当下我国社会经济发展不均衡及卫生资源相对匮乏的现实下，患方不得不实际综合考量此问题。临床实践中，在目前该术式尚不确切其肿瘤学获益的背景下，费用/效益比既是患方治疗决断的主要参考因素，也是医生进行临床决策时的重要维度。

3 ALPPS在原发性肝癌中的应用研究进展

总体来说，ALPPS在原发性肝癌中的应用报道不多，大多为个案报道或小样本的研究，或散见于一些综合报道中，目前尚无前瞻性大样本的随机对照研究。

ALPPS应用在原发性肝癌中，最早见于Schnitzbauer等［3］报道的3例，均伴有肝硬化，但未作更详细的临床特征描述。目前关于ALPPS应用在原发性肝癌的最大宗病例报告是一项基于国际ALPPS注册网站（www.alpps.org）的研究［19］。该研究包括了多个医学中心的35例肝癌患者，均伴有不同程度肝纤维化，进展期肝癌25例。在中位间隔期为11 d内，FLR的增长率为42%。围手术期严重并发症发生率为14%，90 d死亡率为11%。因此该研究得出结论：在严格掌握手术适应证的前提下，年龄小于60岁且肝纤维化不严重的中期肝癌患者可实施ALPPS手术，这类患者的FLR能较快增长，但围手术期并发症稍高。

国内关于ALPPS术式的最早文献是复旦大学附属中山医院周俭等［22］于2013年4月对1例巨大肝细胞癌患者实施的手术报道（这也是亚洲第一例ALPPS手术）。随后，该术式在国内报道陆续增多。截至目前最大宗的报道是胡志刚等［23］关于二维影像技术和三维可视化技术提高ALPPS治疗效果的报道，包括两个医学中心的19例病例，其中3例未完成二期手术，Clavien-Dindo分级＞Ⅲ级并发症发生率为21%。

对ALPPS的改良术式也同样应用在原发性肝癌上，而且似乎更为必要。Chan等［24］在17例肝癌患者中采用前入路的方法行ALPPS，FLR在中位间隔期6 d内由24.2%增长到48.7%，没有胆漏等并发症发生。Cai等［25］为一例64岁的男性肝硬化肝癌患者实施腹腔镜下绕肝止血带法改良的ALPPS，取得了较为满意的效果。郑树国等［26］报道一例肝硬化肝癌患者在完全腹腔镜下实施ALPPS，患者术前FLR为27%，术后13 d增长至40.6%。Gringeri等［11］报道一例在腹腔镜下使用微波消融分隔患侧和健侧肝组织的病例（LAPS）。笔者团队应用射频消融改良经典ALPPS，即RALPPS，在平均28 d的等待期内，FLR的平均增长率为53%，严重并发症发生率为20%［27］。因此我们认为：经过严格筛选的肝癌病例实施RALPPS是安全、有效的，尽管此类患者在肝组织增长效率上低于肝转移性肝癌患者。

4 展望

结合笔者团队的治疗体会，我们认为ALPPS的未来发展可从以下几个方面努力。

4.1 目前原发性肝癌应用ALPPS较为显著的问题是二期手术完成率较低

深入分析这些失败病例，发现和肝硬化并无必然联系。同样为肝硬化的患者，有的FLR可较好增长，有的则增长不良，而有的肝纤维化并不重，但也会出现FLR增长不良。提示在肝纤维化/肝硬化之外，还存在其他影响FLR增长的因素。因此，集中这类病例、细致分析其临床资料特点，在术前探索和筛查这些高危因素，进而建立一套风险预测模型进行评估尤为必要。

4.2 继续对ALPPS的机制进行研究

一项动物研究［28］显示，在ALPPS一期手术中，肝实质的离断不是必须的，局部创伤和炎症反应可能起到更重要的作用。在这项研究中，研究者将ALPPS组小鼠的血清注射入PVL组小鼠体内，FLR也能达到ALPPS组的增长效果。同样在这个研究中，对PVL组小鼠额外行RFA损伤其肺、脾、肾等器官以产生局部创伤，FLR也能达到类似的增长效果。Petrowsky等［10］在动物模型和临床实践中均发现：在ALPPS手术中，部分离断肝实质（50%～80%）可达到与完全离断相似的效果。这些现象所揭示的可能只是ALPPS术式快速促进肝组织再生机制的一角，未来还需更多更细致的工作研究探讨。笔者团队受此启发，曾提出“补救性”RFA或PVE方案促进一期术后增长不良的FLR进一步增长［29］。

4.3 对ALPPS进行标准化

目前ALPPS术式无法得出可靠结论的另一个原因是术式各异、标准不一、研究之间的异质性较大。国外已有专门的研究机构和网站对其进行标准化，目前关于ALPPS的较高级别证据文献均来自此网站，但需注意西方国家的疾病谱和我国截然不同。鉴于此，我国也亟需成立这样的专门机构和网站，利用当下互联网的优势，整合国内各研究单位的病例资料，统一术式标准，规范治疗流程，得出反映我国肝癌特色、具有大数据背景支持的ALPPS临床疗效结论。目前复旦大学附属中山医院的周俭教授已开始呼吁，并初步建 立 了相 应 的 网 站（http：//alpps.zs-hospital.sh.cn：8766），但要在全国范围内获得同道的响应和支持，仍需各方坚持不懈的努力。

4.4 一期手术微创化

鉴于原发性肝癌患者应用ALPPS的自身特殊情况，目前国内学者仍努力将一期手术进一步微创化。如Hong等［30］将经典ALPPS一期手术改进为先利用微波消融分隔肝脏实质，数日后再实施PVE，达到同样促进FLR增长的目的，被称为PALPP（percutaneous microwave ablation liver partition and portal vein embolization，PALPP）。彭淑牖等［31］认为传统 PVE 后，患-健侧肝脏间仍有门静脉交通支血流，会影响FLR的增长效率，因此设计末梢门静脉栓塞术（terminal branches portal vein embolization，TBPVE），达到阻断两侧交通支及患侧门静脉血供的目的，规避了肝实质离断。在4例患者中，其FLR平均增长率为52.1%。笔者团队近期提出门静脉联合肝动脉同期栓塞（simultaneous portal vein and hepatic artery embolization，SPAE）的手术策略，即一期行PVE的同时对肿瘤滋养动脉进行超选择性栓塞，1～3 d后行经皮RFA隔断患-健侧，可同样高效促进FLR增长。这种策略的出发点：首先是对ALPPS一期手术进一步微创化；其次，即使患者无法实施二期手术切除，一期所行肝动脉超选择性栓塞也起到姑息治疗的作用。以上研究仅见于小样本的病例报道，代表了今后该术式的一个发展方向，但其手术安全性和有效性仍需进一步研究确认。

5 结语

ALPPS临床现象所揭示的肝组织再生的巨大潜力和复杂机制值得深入而广泛的探索，尽管该技术仍存在一些争议，尤其在原发性肝癌中的应用，但毕竟该新生事物尚处于早期阶段，仍存在较多制约因素需要解决。如何取长补短、如何因病制宜、如何有的放矢、如何臻于至善，这条探索的道路任重而道远。

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