肺肉瘤样癌的临床病理特征及分子特点研究进展

王丽丽 张静 梁小龙 梁智勇

·综述·

肺肉瘤样癌的临床病理特征及分子特点研究进展

王丽丽 张静 梁小龙 梁智勇

肺肉瘤样癌； NSCLCs； 病理特征

肺肉瘤样癌(pulmonary sarcomatoid carcinomas, PSCs)是一组分化极差、含有肉瘤或肉瘤样分化的非小细胞肺癌(non-small cell lung cancers, NSCLCs)，具有高度侵袭性，常见于中老年吸烟人群，发病率占肺癌总数的0.1%～0.4%[1-2]。PSCs临床特征与其他非小细胞肺癌相似，治疗方式主要为手术切除和术后辅助放化疗[3]，但有文献报道认为，术后放疗和化疗对其预后无明显改善[4]。目前组织学研究认为，PSCs是一组起源于相同原始上皮，经上皮-间质转化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)及完全性间叶表型关闭(switch off)后形成的一组转化性癌[5]。2015版WHO将肺肉瘤样癌分为五个亚型：多形性癌(pleomorphic carcinoma, PC)、梭形细胞癌(spindle cell carcinoma, SCC)、巨细胞癌(giant cell carcinoma, GCC)、癌肉瘤(carcinosarcoma, CS)和肺母细胞瘤(pulmonary blastoma, PB)，肿瘤恶性程度依据TNM分期和分级[6]。PSCs临床罕见，预后差，误诊率较高。目前临床上针对PSCs患者常用的免疫组化检测指标主要包括两大类：一类是上皮生物学标记物，包括：细胞角质蛋白(cytokeratin, CK)、上皮细胞膜抗原(epithelial membrane antigen, EMA)、抗细胞角蛋白单克隆抗体(anti-pan cytokeratin antibody, AE1/AE3)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen, CEA)等；另一类是间质细胞生物学标记物，包括：波形蛋白(Vimentin)、结蛋白(desmin)、CD68和胶原蛋白Ⅳ(collagen Ⅳ)等[7-8]。目前研究发现，在PSCs上皮和肉瘤两种成分区域，上皮标记物和间质标记物均可呈阳性表达，提示PSCs中的两种肿瘤成分有可能来自相同起源的细胞。但是，不同亚型的诊断有时还需进行特殊的生物学标记物检测，例如，CgA、NSE、降钙素、胃泌素、突触素、生长抑素、甲胎蛋白(alpha-fetoprotein, AFP)和甲状腺转录因子-1(thyroid transcription factor-1, TTF-1)等。然而，鉴于该类疾病较为罕见，目前对该疾病的认识尚不太清楚。因此，本文就肺肉瘤样癌的临床病理特征及分子特点研究进展作一综述，以期提高病理及临床医生对PSCs的认识和诊断水平。

一、PSCs的临床病理特征

1. 多形性癌的临床病理特征: 多形性癌是一类含有梭形细胞和/或巨细胞或只由梭形细胞和/或巨细胞成分组成的NSCLCs， 其中梭形细胞和/或巨细胞成分至少为10%，这些NSCLCs可以是鳞状细胞癌、腺癌或大细胞癌[9]。临床上，常见于吸烟者，平均发病年龄为60岁。常表现为肺上叶周边型肿瘤，体积较大，通常直径>5 cm[3]。临床症状与其他非小细胞肺癌相似，主要表现为咳嗽、咯血、胸痛、呼吸困难、体重减轻和发热等。超过50%的患者在诊断时已发生胸膜、胸壁或纵膈浸润，胃肠道和腹膜后转移也较常见[10]。最常见的影像学表现为肺上叶周边型肿块，增强扫描肿块呈不规则厚环状强化，中央显示不规则密度减低区，边界不清，通常会侵及邻近的胸膜[3]。也有部分多形性癌的影像学表现与其他肺癌的影像学表现相似。预后差，放化疗有可能延长患者的生存期[11]。间质细胞生物学标记物vimentin、SMA、desmin和fascin阳性有助于多形性癌的诊断[12]。此外，由于该类肿瘤分化差，AE1/AE3和EMA鉴别肉瘤成份的上皮样分化极其重要。

2. 梭形细胞癌的临床病理特征: 梭形细胞癌被定义为几乎全部由梭行肿瘤细胞构成的NSCLCs，缺乏腺癌、鳞癌、巨细胞癌或大细胞癌的排列结构。肿瘤内可见弥漫散在分布和局部密集的淋巴浆细胞浸润，少数病例要与肌纤维母细胞瘤鉴别。Humphrey等[13]的研究认为在肉瘤样成分中表现出上皮分化的肺癌应视为梭形细胞癌。肿瘤表现为巨大的肿块，易侵犯胸壁引起肋骨破坏[14]。肿瘤可呈现中央型和周围型两种类型。临床上中央型SCC常表现为反复发作、难以治愈的肺炎及相应症状，影像学表现为肺不张、胸膜增厚和淋巴结肿大等征象；周围型SCC表现为胸痛、咯血等，影像学表现为单个球型病灶，边界清晰，恶性征象明显，如分叶、空泡征和脐凹征，钙化灶及卫星灶不常见[15]。 目前认为其预后较侵袭性鳞癌好，可能与肿瘤内大量淋巴结增生导致较强的细胞免疫有关，另外，术后常规的辅助治疗可能也与该疾病的预后有关[15]。目前有助于该疾病诊断的免疫组化指标有，细胞角蛋白(cytokeratin, CK)，波形蛋白(Vimentin)、上皮膜抗原(epithelial membrane antigen, EMA)和癌胚抗原(carcino-embryonic antigen, CEA)。有研究认为CK阳性或EMA阳性，提示患预后不良，而Vimentin阳性提示预后较好[15]。临床上，单纯的梭型细胞癌与肉瘤鉴别非常困难，需要联合CK、Vimentin、CEA和平滑肌标记物共同诊断。此外，由于该类肿瘤分化差，角蛋白抗体和EMA常用来鉴别肉瘤成份的上皮样分化。但目前由于该疾病的发病率较低，对该疾病的认识上不太清楚，仍需病理学家和临床医生在超微结构、免疫组化和临床特征上多方面观察，进一步揭示该疾病的发病机制。

3. 巨细胞癌的临床病理特征： 巨细胞癌是一组由多形的多核和或单核肿瘤性巨细胞构成的NSCLCs，肿瘤由大的、多核和奇异核的细胞组成，瘤细胞核具有明显的多形性，核呈分叶状，瘤细胞间黏附性差，间质可见丰富的炎细胞浸润。患者发病年龄较大，男性多见，多数伴有吸烟史[14]。临床表现与一般肺癌相似，如咳嗽、咳痰、痰中带血、胸痛等。与其他类型的NSCLCs相似，GCC患者预后较差。影像学特征表现为，高密度的巨大肿块、边缘完整、光滑，无明显的分叶征和毛刺征，易发生胸壁侵犯[16]。由于多数患者在诊断时已发生远处转移，因此，手术不作为该疾病的常规治疗手段。但细针穿刺活检有助于改善该类患者的生活质量[17]。巨细胞癌中CK、EMA呈阴性表达，vimentin呈阳性表达，CD68在缺乏上皮分化的巨细胞中呈阳性，CAM5.2、CEA、β-HCG及TTF-1在部分巨细胞癌中呈阳性[18-19]。

4. 癌肉瘤的临床病理特征：癌肉瘤是一种由非小细胞肺癌成分(主要为鳞癌或腺癌)和肉瘤成分(横纹肌肉瘤、软骨样肉瘤和骨肉瘤)的混合性恶性肿瘤，肿瘤显示了双向分化，两者之间可有明显分界，也可混杂存在。目前研究表明，癌肉瘤仅占肺肉瘤样癌的4%，通常男性发病率为女性发病率的7～8倍[20]。发病年龄通常在38～81岁之间，中位发病年龄为65岁。大多数患者为吸烟者或有石棉暴露史。临床特征与肺小细胞癌相似，常表现为周围型肺癌，右肺多于左肺，远处转移多见。影像学表现为巨大圆形软组织肿块， 增强扫描显示周边不均匀强化及中央区域不均匀密度减低[21]。大体表现为灰白、伴有坏死和出血的肿块。细胞涂片必须包括明显的恶性上皮(鳞状上皮多见，可伴有严重的角化)和间质成分。癌肉瘤的所有上皮成分可呈CK、EMA、CEA阳性表达，部分病例的间质成分中可同时呈现上皮标记物(CK、CEA)和间质标记物(vimentin)阳性表达，一半以上的患者间质成分中S-100、desmin、actin和myoglobin呈阳性表达[22-23]。在伴有横纹肌肉瘤样成分的巨细胞癌患者中，至少存在一个肌肉标记物表达阳性[24]。

5. 肺母细胞瘤的临床病理特征: 肺母细胞瘤是一种含有原始上皮成分和原始间叶成分的罕见恶习肿瘤，类似于分化好的胎儿性腺癌，偶见软骨肉瘤、软骨瘤或横纹肌肉瘤的双向性肿瘤。肺母细胞瘤在组织学上显示有恶性腺体的双向分化形式。该恶性腺体类似胎儿支气管，周围由肉瘤性的胚胎样间充质环绕，间质细胞通常表现为母细胞样形态，密集围绕在恶性腺体周围，与肾母细胞瘤的表现相似。临床表现为咳嗽、咯血、呼吸困难和胸痛，也有40%的患者无明显的临床症状[25]。肺母细胞瘤好发人群为35～78岁，男性居多。好发于肺上叶，周边型多见。肿瘤为单个结节或包块，伴有灶性出血及坏死。肺母细胞癌上皮成分中可呈现EMA、CK、CEA、Clara细胞抗原、表面活性物质载体蛋白、TTF-1、SLEX、NSE、chromogranin A、β-catenin和 6H7阳性表达，少数肿瘤细胞中可见AFP、CgA阳性。同时，肿瘤细胞还可分泌降钙素、胃泌素和生长抑素等激素；间质成分中，vimentin、desmin、actin、myoglobin和β-catenin可呈阳性表达；另外，部分病例中可见TP53和MDM2阳性表达[26-27]。目前研究发现P53和MDM2在成人型PB中的表达模式与支气管肺癌的表达模式一致，推测两者的发病机制可能相似，确切的定论还需进一步的研究[28]。

二、PSCs分子特点研究进展

目前认为，肿瘤本质上是一种多因素、多阶段演进的基因病，在机体发生肿瘤之前，体细胞内部已开始发生多种包括基因和蛋白层次等多种分子生物学的变化。近年来，随着靶向治疗的广泛开展，多种分子靶向药物已经应用于多种癌症的治疗，并且已取得较理想的临床效果。肺癌(尤其是腺癌)中目前研究已发现多个可进行靶向治疗的基因位点。然而，由于PSCs发病率低，临床上罕见，多数关于该疾病的报道仅限于个案，对其发生、发展过程中的分子生物学改变尚不明确，目前尚无针对该疾病的靶向治疗药物。随着近年来对该疾病研究的深入，目前已发现在PSCs肿瘤组织中存在多个个基因和抑癌基因的异常，包括EGFR、TP53、KRAS、AKT1、JAK3、BRAF、NRAS、β-catenin、PIK3CA、ALK和MET等基因突变、缺失和重排，这些基因改变可以单独存在也可同时发生[7，29-30]。

1. 多形性癌的分子特征: 目前研究发现多形性癌中不仅存在EGFR、KRAS、P53、c-kit基因突变，也存在c-Met、FGFR、P21、p27、FHIT基因拷贝数的增加[12, 31]。EGFR突变率为15.7%～23.8%，较常发生在19和21号外显子，有时也可见19号外显子缺失，女性多见。KRAS突变率为9%～22%，较常发生在12号外显子，老年人群多见。P53、c-kit突变率分别约为25%和5%，突变率的高低与肿瘤成分、患者种族和吸烟史有一定的相关性，然而，突变跟预后无关[31-32]。此外，部分病例中也存在CYP1A12基因突变[33]。在多数病例的上皮成分和肉瘤成分中EGFR和KRAS突变同时存在，这一现象支持该类型肿瘤起源于同种细胞的观点，同时也提示对该类肿瘤患者进行基因检测有助于其从靶向药物中获益。

2. 梭形细胞癌的分子特征: 由于该类疾病发病率低，病例难以收集，目前研究发现该类肿瘤中仅存在c-Met基因拷贝数的增加[34]。尚无EGFR、KRAS、P53、c-kit等基因突变的报道。因此，对于该类肿瘤分子特征的阐述尚需多中心较大样本的进一步研究。

3. 巨细胞癌的分子特征: 研究发现巨细胞癌患者存在KRAS基因突变，8号染色体中c-MET基因拷贝数增加，以及c-MET基因重排[34-35]。由于该类疾病发病率低，确切的分子特征尚需进一步阐述。

4. 癌肉瘤的分子特征: Holst 等[36]报道癌肉瘤组织中可见P53突变，而未见KRAS突变。另外，目前仅有一篇个案报道中发现癌肉瘤组织中存在EGFR突变(表现为19号外显子缺失)，且该分子突变在患者上皮成分和肉瘤成分中均存在，进一步支持该肿瘤的两种成分起源于同一类细胞的观点[36-37]。

5. 肺母细胞癌的分子特征: 目前研究发现，在肺母细胞癌中存在EGFR第19号外显子、CTNNB1第3号外显子、β-catenin第3号外显子、P53第5-8号外显子基因突变，且认为CTNNB1基因突变后通过活化Wnt信号通路，促进β-catenin的核内聚集[36，38-40]。因此，目前普遍认为，β-catenin和CTNNB1突变可作为肺母细胞癌的特征之一。

此外，另有研究发现，在PSC患者的肿瘤细胞内存在染色体异常，且在同一病例的上皮成分和肉瘤成分中存在相同部位的染色体异常，包括1q、3q、5p、8q和12p部位的染色体增加[40]，也支持PSCs中两种成分来源于相同原始细胞的观点。但目前对于PSC中两种成分的起源尚无确切的定论，仍需进一步的研究和更为完善的论证。该类疾病各亚型分子特征提示：一方面对PSCs患者进行可靶向治疗的基因位点检测，有助于其后期合理选择靶向治疗方式以及提高患者预后；另一方面也可通过发现PSCs特有的突变靶点，针对靶点设计靶向药物来改善患者的预后生存期。但是，由于该类疾病较为罕见，临床病例收集困难，因此，目前对其确切的分子特征认识尚不完全清楚，仍需进一步的深入研究。

综上所述，鉴于PSCs患者较为罕见，预后较差，且术前诊断较为困难，因此组织学诊断显得尤为重要。目前，PSCs各亚型的组织学类型、治疗及预后整体认识尚不太完善，需放射科、病理科和外科医师之间进一步加深学习和相互分享宝贵的病例资源。根据目前对该疾病的了解，为了进一步改善PSC患者的预后，建议确诊后，应进行进一步的分子检测来决定下一步应采取的治疗方案。

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(本文编辑：张大春)

王丽丽，张静，梁小龙，等. 肺肉瘤样癌的临床病理特征及分子特点研究进展[J/CD]. 中华肺部疾病杂志(电子版)， 2017， 10(1)： 83-85.

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2017.01.022

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