软骨肉瘤的临床诊疗现状

张晗, 商冠宁

综述与讲座

软骨肉瘤的临床诊疗现状

张晗, 商冠宁

软骨肉瘤是发生在软骨细胞的继骨肉瘤之后第二高发骨恶性肿瘤，好发于中青年。因发生部位及组织学分型不同，软骨肉瘤的恶性程度差异较大。恶性程度较高的软骨肉瘤极易复发。对于长骨低级中心型软骨肉瘤可行病灶内刮除并给予辅助治疗，而发生于骨盆及脊柱的软骨肉瘤，多选择广泛性切除，以降低复发率，提高患者生存率。目前软骨肉瘤的治疗研究仍在不断完善，作者对软骨肉瘤的临床诊疗现状进行了综述，为临床提供参考依据。

软骨肉瘤； 流行病学； 临床病理学； 治疗应用； 外科手术

软骨肉瘤(chondrosarcoma，CHS)是发生于软骨细胞或成软骨结缔组织的原始间充质细胞或软骨基质胚胎残迹的骨恶性肿瘤，肿瘤细胞只形成软骨样组织。可由原位的良性肿瘤，如内生性软骨瘤或滑膜软骨瘤恶变而来。它是继骨肉瘤之后第二高发的骨恶性肿瘤，中青年多见。不同部位、组织学分型的软骨肉瘤恶性程度不一，诊疗方法也不一样。

1 流行病学及临床特点

软骨肉瘤发病率约占骨恶性肿瘤的20%，男性发病多于女性，40岁以后发病率逐渐增高，发病年龄在30～60岁，儿童较少见。分为原发性和继发性软骨肉瘤。2013年骨肿瘤新分类中，根据软骨肉瘤的恶性程度及细胞分化程度分为Ⅰ～Ⅲ级[1]；按部位分为中央型和周围型；按病理组织学特点分为普通软骨肉瘤、透明细胞软骨肉瘤、间质细胞软骨肉瘤、去分化型软骨肉瘤和骨膜型软骨肉瘤，其中将骨膜型归入普通软骨肉瘤的亚型。有学者认为，黏液样软骨肉瘤系软骨来源的恶性肿瘤，但缺乏令人信服的软骨分化证据，世界卫生组织(WHO)(2013)骨与软组织肿瘤分类中将其归入了分化不确定型肿瘤。Rozeman等[2]报道，软骨肉瘤中普通型占85%、去分化型占10%、间质型占2%、透明细胞型占1%。美国SEER数据库中，Giuffida等[3]分析了1973年至2003年共2 890例软骨肉瘤，5年生存率最高的是透明细胞型软骨肉瘤(100%)，其次为普通软骨肉瘤(70%)，去分化型软骨肉瘤最差。 原发性软骨肉瘤一般发病缓慢，最常见的症状是局部间歇性疼痛，呈逐渐加重的趋势，夜间疼痛加剧提示恶性程度较高；而后出现逐渐增大的肿块，可有压痛，肿块周围可触及皮温升高，最多见于长管状骨，其中股骨尤甚，约占全部患者的四分之一。继发性软骨肉瘤由良性软骨性肿瘤恶变而来，多发生于骨盆，其次为肩胛骨及股骨，以出现肿块为首要表现，病程进展缓慢，疼痛多不明显，周围皮肤多无红热现象。软骨肉瘤如刺激、压迫神经则可引起相应支配区的放射性疼痛、麻木，若临近关节处，可引起关节肿胀、活动受限等。与其他类型软骨肉瘤稍有不同的是，间质型软骨肉瘤最常见的发病部位在上、下颌骨[4]。发生于长管状骨的软骨肉瘤多位于干骺端，长管状骨的近端多于远端，原发于骨干者并不多见。脊柱的软骨肉瘤较少见,在各个节段均可发生，其中以胸椎最为多见。发生于骨盆和脊柱周围的软骨肉瘤比起源于肢体的恶性程度往往更高。有文献报道，病变在骨盆、股骨近端、肩胛骨和肱骨近端的生物学行为可能比在四肢远端发生的肿瘤更激进[5]。

2 组织病理学分级与影像学特点

2.1 组织病理学分级

骨内病变破坏正常骨组织，呈结节状软骨样结构，可见髓腔内肿物，其间伴不规则钙化及骨化，肿瘤浸润或突破皮质，形成软组织肿块，由此可与内生性软骨瘤鉴别。肿块边缘不清、无硬化或部分边缘清晰伴有硬化。周围型软骨肉瘤外观是结节样肿瘤，软骨帽的厚度常>2 cm，而成人良性骨软骨瘤软骨帽厚度常<1 cm[6]。切面结节状、灰白色、有光泽，质软似软骨，常有钙化点。软组织肿物切面表现与骨内病变相近。

软骨肉瘤的镜下形态多样，肿瘤呈分叶状，由肿瘤性软骨及软骨基质构成，无骨样结构，软骨细胞多聚集在小叶边缘，中央稀疏，基质有部分钙化，瘤细胞核肥大，呈三角形、圆形、卵圆形，粗颗粒状，深染，核仁明显，可见大量双核及多核的巨大肿瘤细胞，周围可形成陷窝。

2013年,WHO骨肿瘤分类中，根据肿瘤细胞的分化程度，将肿瘤细胞分为3级:Ⅰ级表示肿瘤细胞分化程度高，恶性程度低，侵袭性小；Ⅲ级表示分化程度低，侵袭性强;Ⅱ级程度居中[7]。Ⅰ级形似正常良性软骨性病变(如内生软骨瘤)，由分叶状软骨构成，小叶间由纤维血管束分隔，细胞较稀疏，可见浸润性生长，浸润骨内膜。Ⅱ级细胞数量较Ⅰ级增多，肿瘤细胞较大，核增大，可见双核细胞，核异形性明显，部分区域黏液样变，黏液区细胞稀少，但仍可见软骨小叶结构。Ⅲ级细胞数量丰富，核异形性明显，没有明确的软骨小叶结构，仅见软骨基质，可广泛黏液变，多见肿瘤组织侵入软组织。其中，去分化软骨肉瘤是在普通软骨肉瘤或内生软骨瘤的基础上发生了去分化改变，形成非软骨性的更高级恶性肉瘤。

继发性软骨肉瘤是从原有的内生软骨瘤、骨软骨瘤等良性成软骨性肿瘤衍生而来。成软骨性肿瘤之间的恶性进级情况并不少见。汤小东等[8]研究发现，在软骨肉瘤的治疗过程中，会出现恶性程度由低级向高级转化，部分会发展为去分化型软骨肉瘤，并将此定义为软骨肉瘤“恶性进级和去分化演变”。

2.2 影像学特点

2.2.1 X线检查 ①中央型软骨肉瘤：好发于长管状骨及骨盆，表现为干骺端内不规则的溶骨性破坏。其内可见点状、环状、片块状钙化，高分化的软骨肉瘤侵袭性小，可呈骨髓腔的轻度膨胀，骨膜反应少见。肿瘤突破骨皮质可出现放射样骨针或Codman三角等症状。骨旁可见未钙化的软组织肿块。某些病例早期阶段与内生性软骨瘤较难鉴别，需进一步行病理学检查。②周围型软骨肉瘤：存在于骨与软骨的表面，多为软骨瘤恶变，早期表现为软骨帽增大，软骨帽下局部形成软组织肿块和不规则形状钙化。

2.2.2 CT检查 同样表现为溶骨性的骨质破坏，周围的骨皮质有不同程度的增厚、破坏和中断，边缘的分叶状改变较为典型，软组织肿块和骨质破坏区内均可见不同数量及不同形态的钙化，若病变内含液体成分较多(黏液和软骨基质)，则在CT上显示密度较低。病变内和软组织肿块内的肿瘤性钙化成分是确诊的依据，增强以后肿瘤边缘和肿瘤内有间叶状的轻度强化。

2.2.3 MRI检查 普通髓腔型：MRI T1WI为低信号或等低混杂信号，T2WI呈显著不均匀高信号[9]；其中软骨小叶信号常高于脂肪[10]。透明细胞型 ：表现以溶骨性破坏为主，边缘可清楚或模糊，有硬化缘；MRI T1WI呈低信号，T2WI呈不均匀的高信号。间叶型：MRI 表现为T1WI等低信号，T2WI中等强度高信号。去分化型：T2WI表现为分界较清楚的分叶状高信号与不规则低信号软组织肿块，高信号区在增强后呈周围及间隔强化，相对低信号区呈明显均匀强化[11]。

3 软骨肉瘤的治疗

软骨肉瘤的治疗主要以外科手术为主。既往认为，软骨肉瘤对于放疗及化疗不敏感，故不作为单独的治疗手段；近年来关于放疗、化疗及分子靶向治疗的研究报道有所增加。

3.1 外科治疗

早期手术是软骨肉瘤公认最有效的治疗方式。对于长骨低级软骨肉瘤尤其是中心型病灶可行病灶内刮除，并辅以苯酚、乙醇、高速磨钻和骨水泥等治疗。Verdegaal等[12]回顾分析了85例发生于长骨的低级软骨肉瘤，患者均采用病灶内刮除并辅助乙醇、苯酚和骨移植治疗，术后6年平均复发率<6%。Mermerkaya等[13]回顾分析了21例中心型长骨低级软骨肉瘤，患者均采用病灶内刮除术，并给予高速磨钻、骨水泥灌注等辅助治疗，术后患者肢体功能完好，MSTS平均得分为95%(84%～100%)，复发率为0。Hickey等[14]对78例行病灶内刮除的患者及112例广泛切除的患者进行了荟萃分析，结果显示两种术式术后复发及转移无显著差异。故在治疗组织学恶性程度较低的肢体病变时，可做病灶内刮除术并辅助治疗。保肢手术相对于广泛切除术或截肢术保证患者术后肢体功能；合适的部位也可做人工关节置换手术；若肿瘤恶性程度较高,如间质性软骨肉瘤[15]或瘤体广泛侵犯周围组织并与周围神经血管关系密切，可做截肢或关节离断术。

骨盆软骨肉瘤体积较大，常侵及部分骨盆。Streitbürger等[16]探讨了80例Ⅰ级软骨肉瘤切除方法，位于骨盆的Ⅰ级软骨肉瘤采用病灶内刮除，复发率达到100%。汤小东等[8]分析91例普通软骨肉瘤患者术后复发情况发现，Ⅱ级软骨肉瘤患者复发时会恶化为Ⅲ级软骨肉瘤，部分向未分化型软骨肉瘤转变。汤小东等建议,为了提高患者生存率， 无论软骨肉瘤病理级别高低,首次切除方式选择广泛性切除，可显著降低局部复发率。近年来部分骨盆切除术、骨盆环重建术及人工半骨盆置换术可较好地保护术后患者肢体功能。由于骨盆组织结构复杂，重建难度较高，重建术后并发症较多；而人工半骨盆置换术，早期髋关节功能较好，晚期易出现假体松动[17]。Chan等[18]报道了6例骨盆软骨肉瘤患者行骨盆肿瘤切除，标本行体外照射后作为自体移植物植入，全髋关节置换作为植入物的一部分，术后患者均无复发，术后并发症较少。

由于脊柱特殊的解剖结构，广泛切除位于脊柱的瘤体有相当难度，术后复发率较高。Boriani等[19]回顾分析了22例脊柱软骨肉瘤，其中行病灶内刮除的复发率100%， 死亡率80%，而14例行根治性切除的患者仅有3例复发，死亡1例。Yin等[20]在98例脊柱软骨肉瘤的研究中发现，整块切除术可以显著降低复发和远处转移的风险，提高患者的平均生存期。由此可见较彻底手术切除是目前主要的治疗方法。

3.2 其他治疗

一般认为,软骨肉瘤对于放疗不敏感。Xu等[15]在研究107例间质型软骨肉瘤后建议，对于切缘阳性或无法行广泛根治性切除的病例，行放射治疗可作为补救治疗措施，降低患者复发率。Indelicato等[21]对软骨肉瘤行质子治疗，结果表明，高剂量质子治疗有助于提高软骨肉瘤患者的生存率。但是，现国内外针对软骨肉瘤放疗疗效的报道较少，仍未形成共识。

大多数学者认为化疗对软骨肉瘤无效。如Staals等[22]对24例手术和化疗联合治疗的去分化软骨肉瘤患者实行个体化方案，与单纯手术治疗患者比较，差异无统计学意义。但 Morioka等[23]在曲贝替定治疗黏液样软骨肉瘤和间质软骨肉瘤的研究结果显示，曲贝替定对于这两种软骨肉瘤有一定的疗效。同样的，目前国内外对于软骨肉瘤的化疗研究较少，没有统一成熟的化疗方案。

靶向治疗是当前肿瘤治疗的研究热点，包括miRNA-497靶向调控CDC25A，负面调控软骨肉瘤细胞的生长和运动[24]。miR-181A能抑制肿瘤的血管生成、生长和转移[25]。脂联素能提高VEGF-A在人体软骨细胞中的表达，诱导人内皮细胞(EPC)的迁移和血管形成,因此，脂联素成为靶向治疗的潜在靶点[26]。目前软骨肉瘤的靶向治疗仍然处于基础研究及临床试验阶段。

4 结语

软骨肉瘤作为第二高发的骨恶性肿瘤，临床特点复杂多变，外科手术仍然是其主要的治疗手段，对于不同临床特点的软骨肉瘤，基本已形成病灶内刮除→瘤段切除→肿瘤假体置换→肿瘤扩大切除→截肢这样的手术方式。放疗和化疗的有效性仍缺乏足够的临床证据证明；靶向治疗作为肿瘤治疗的新方向，可能为软骨肉瘤患者的个体化精准治疗带来了希望。

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110042 辽宁 沈阳， 辽宁省肿瘤医院(大连医科大学临床肿瘤学院) 骨软组织肿瘤外科

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2017-03-28][本文编辑：钦嫣]