卵巢切除术在结直肠癌综合治疗中的研究进展

李群 黄镜

卵巢切除术在结直肠癌综合治疗中的研究进展

李群 黄镜

卵巢转移是结直肠癌转移的少见形式，预后差。卵巢转移灶相对于其他转移部位对化疗的敏感性更差，因此，卵巢切除术在结直肠癌综合治疗中的价值值得进一步探索，本文通过文献复习从手术切除卵巢转移灶和预防性卵巢切除2方面对其进行总结。一些回顾性研究结果显示对卵巢转移灶行积极的手术切除治疗可能对晚期结直肠癌患者的生存有益，仍迫切需要大样本前瞻性随机对照研究为手术治疗结直肠癌卵巢转移提供循证依据。考虑到结直肠癌患者卵巢转移的发生率非常低，有研究者并不支持积极地预防性切除卵巢，但对于更易存在卵巢微转移的部分筛选人群，行预防性卵巢切除则可能带来生存获益，值得进一步探索。

结直肠肿瘤； 治疗； 卵巢转移； 卵巢切除术

结直肠癌是世界最常见的恶性肿瘤之一，目前，其估计的5年生存率为64.9%，但转移性结直肠癌的5年生存率却仅为13.1%［1］。与其他癌种不同的是，结直肠癌患者发生远处转移并不一定代表失去了手术机会，研究报道，结直肠癌肝转移行转移灶切除术的患者5年生存率为16～74%（中位38%）［2］，局限肺转移行转移灶切除患者的5年生存率为27～68%［3］。

卵巢转移是结直肠癌转移的少见形式，大规模人群研究报道结直肠癌发生同时性卵巢转、异时性卵巢转移的概率分别为0.9%和0.8%［4］。随着奥沙利铂、伊立替康、贝伐珠单抗等药物在肠癌治疗中的应用，结直肠癌患者的生存已得到明显改善，但发生卵巢转移的患者较其他转移部位预后仍很差［5］。研究表明卵巢转移灶相对于其他部位转移灶对化疗的敏感性更差［6-8］，因此，手术治疗在结直肠癌卵巢转移中的作用更值得探索。本文通过文献复习总结了手术治疗结直肠癌卵巢转移的研究进展。

一、手术切除卵巢转移灶在晚期结直肠癌综合治疗中的研究

目前，一些小样本的回顾性临床研究的结果表明卵巢转移灶切除术可能会改善结直肠卵巢转移患者的生存［8-10］，甚至对部分可手术切除的广泛转移的患者，行卵巢切除也可能改善生存［11］，但这些研究的样本量太小，仅显示了生存获益的趋势，并不能得出明确的结论。另外一些研究分析了的原发肿瘤部位不限于结直肠的卵巢转移癌患者，结果发现卵巢切除对这部分人群也显示了可能的生存获益［12］。

国内车旭等［13］回顾性分析了67例接受手术治疗的结直肠癌卵巢转移患者，其中29例（43.3%）达根治性切除，38例（56.7%）为姑息性切除；42例（62.7%）行双侧附件加子宫切除术，14例（20.9%）行双侧附件切除术，11例（16.4%）行单侧附件切除术。患者总的1、3、5年生存率分别为71.0%、18.7%和9.2%。单因素分析显示影响预后的有利因素有：单纯卵巢转移、转移灶局限于盆腔内、单侧卵巢转移、根治性切除；多因素分析显示，仅手术方式是影响预后的独立影响因素，即根治性手术患者的生存优于姑息性手术（P＜0.001）。而结直肠癌卵巢转移是否能达到根治性切除与肿瘤转移程度密切相关［14］，该研究显示，肿瘤仅单侧卵巢转移、或单纯卵巢转移、或转移局限盆腔内的患者达到根治性切除的比例较双侧卵巢转移、或合并其他部位转移、或合并盆腔外转移者高。

另一项来自国内的研究［15］回顾性分析了54例接受卵巢切除术的Krukenberg瘤（胃来源26例，肠来源23例，其他来源5例）患者，结果显示术后微观残存患者及术后宏观残存患者的中位总生存时间（overall survival，OS）分别为29.6个月、10个月（P＜0.01），且在不同部位来源亚组的生存分析中，术后微观残存相对于术后宏观残存均有显著的生存优势。因此，该研究认为手术切除卵巢转移灶可能优化生存，且应尽可能不留残存病灶，达到完全性切除。

韩国的一项研究回顾性分析了34例结直肠癌卵巢转移患者手术治疗的预后［9］。其中同时性转移占79.5%，异时性转移占20.6%。11例患者（32.4%）的手术达到了完全切除，另外23例患者由于存在不可手术切除的其他转移部位而进行了姑息性减瘤手术治疗。随访结果显示，所有患者的3年总生存率是25.1%、中位OS为19个月，接受完全切除术的患者的中位OS为36个月，接受姑息性减瘤手术的患者的中位OS为15个月。Cox风险比例分析提示单侧卵巢转移的预后优于双侧卵巢转移（相对风险［RR］=0.405；95%置信区间［CI］0.171～0.959），局限于盆腔的转移预后优于盆腔外转移（RR=0.165；95% CI 0.031～0.878）。

Su Jin Lee等［8］的一项回顾性研究纳入83例接受了剖腹卵巢切除术的结直肠癌卵巢转移患者，并选取了47例未行卵巢切除的卵巢转移患者作为对照。中位随访时间为60.8个月（7.4～169.7个月），结果显示，卵巢切除组的中位OS为28.1个月，较未切除组的21.2个月显著延长（P=0.038）。为减少同时性/异时性转移患者比例的组间差异带来的偏差，该研究还分析了卵巢特异性生存期，即自诊断卵巢转移到患者死亡的时间，结果在卵巢切除组为20.8个月，未切除组为10.9个月，差异有统计学意义（P＜0.001）。单变量分析显示，与改善生存显著相关的因素有卵巢切除（P=0.038）、单侧卵巢转移、转移局限于卵巢、CEA水平正常、良好的体力状态、姑息性化疗和原发病灶切除；多变量分析结果显示，与改善生存显著相关的因素有卵巢切除（P=0.003）、转移局限于卵巢、CEA水平正常、良好的体力状态、姑息性化疗。虽然回顾性研究还存在无法消除的偏差，但该研究的多变量分析结果表明卵巢切除是结直肠癌卵巢转移患者生存改善的一个独立预测因子。

来自美国安德森癌症中心的一项研究对该中心2001～2008年间收治的3 776例女性结直肠癌患者的资料进行筛选［16］，其中110例发生卵巢转移（110/3 776=2.9%）。对这部分结直肠癌卵巢转移患者进行回顾性分析的结果显示：异时性转移患者71例（64.5%），其中行卵巢切除术的患者的中位OS是50个月，未行卵巢切除的患者的中位OS是12个月（P＜0.0001）；同时性转移患者39例（35.5%），其中卵巢切除的患者的中位OS是39.4 个月，未做卵巢切除的患者的中位OS是18.2个月（P＜0.001）。这项回顾性研究的结果提示对结直肠癌卵巢转移患者行卵巢切除术可能会带来生存获益。

二、预防性卵巢切除

对结直肠癌患者是否预防性切除卵巢一直受到争议，有研究建议对绝经后的结直肠癌女性患者进行预防性卵巢切除［17-18］，但是，并无研究证实预防性卵巢切除可以改善患者的生存。在一项预防性卵巢切除的研究中［19］，41例患者中仅1例术后病理证实存在卵巢转移，5年生存率在预防性卵巢切除组和拒绝卵巢切除患者组之间无显著性差异。

Tentes A等［20］回顾性分析了124例结直肠癌女性患者，其中54人（43.5%）在原发结直肠肿瘤切除术中预防性切除了卵巢，另外70人（56.5%）术中保留了卵巢。结果预防性卵巢切除组的5年生存率为62%，保留卵巢组的5年生存率为64%（P=0.7294），且两组患者在局部复发和远处转移发生率上均无显著性差异。

Jin-Tung Liang等［21］在6年间共对244例女性直乙交界癌患者进行了腹腔镜下肿瘤切除术。其中，34例患者（13.9%）合并卵巢囊性病变、卵巢与原发灶粘连和/或盆腔积液，该研究认为这些往往是存在同时性卵巢微转移的征象，因此，这34例患者在标准的腹腔镜下直乙交界肿瘤切除术中还接受了预防性卵巢切除加D3淋巴结切除术。结果显示，接受预防性卵巢切除术的患者与未切除卵巢组患者在术后损伤、术后并发症等方面差异没有显著性统计学意义，接受预防性卵巢切除加D3淋巴结切除的患者可获得更准确的术后病理分期，并能达到R0切除。术后病理证实有8例患者存在卵巢微转移，发生卵巢微转移和无卵巢微转移的患者的5年生存率均较高，分别为62.5%和69.2%（P=0.917）。该研究另外纳入了30例接受传统开腹手术的同类患者，其预防性卵巢切除的适应证同前。结果显示，在总64例接受预防性卵巢切除术的患者中，23.4%（15人）的患者存在卵巢微转移，明显高于其他文献报道的0～11.0%［19，22-25］；这一结果提示，在直乙交界癌患者中，合并卵巢囊性病变、卵巢与原发灶粘连和/或盆腔积液的这部分筛选人群可能更易存在卵巢微转移，针对这部分筛选人群行预防性卵巢切除则可能带来生存获益。

曾有相关的前瞻性随机临床研究结果的报道［23］，该研究入组了155例Dukes B、C期结直肠癌女性患者，Kaplan-Meier生存分析显示预防性卵巢切除组的5年无病生存率高于保留卵巢组（80% vs. 65%），但由于入组病例数过少，该研究没有达到足够的统计功效；且两组的总体生存期差异也无统计学意义。

综上，虽然已有部分研究结果显示对卵巢转移灶行积极的手术切除治疗可能对结直肠癌患者的生存有益，但由于这些研究多为回顾性的，且存在样本量小、随访时间短等缺陷，迫切需要大样本前瞻性随机对照研究为手术治疗结直肠癌卵巢转移提供循证依据。既往研究表明卵巢转移灶相对于其他部位转移灶对化疗的敏感性更差，因此，筛选出手术可能获益的人群在现阶段的研究中亦非常重要。考虑到结直肠癌患者同时性或异时性卵巢转移的发生率非常低，有研究者并不支持积极地预防性切除卵巢［26］，但对于更易存在卵巢微转移的部分筛选人群，行预防性卵巢切除则可能带来生存获［21］，值得进一步探索。

[ 1 ] Ribeiro Gomes J, Belotto M, D′Alpino Peixoto R. The role of surgery for unusual sites of metastases from colorectal cancer: A review of the literature [J]. Eur J Surg Oncol, 2017, 43(1):15-19.

[ 2 ] Kanas GP, Taylor A, Primrose JN, et al. Survival after liver resection in metastatic colorectal cancer: review and meta-analysis of prognostic factors [J]. Clin Epidemiol, 2012, (4):283-301.

[ 3 ] Gonzalez M, Poncet A, Combescure C, et al. Risk factors for survival after lung metastasectomy in colorectal cancer patients: a systematic review and meta-analysis [J]. Ann Surg Oncol, 2013, 20(2):572-579.

[ 4 ] Segelman J, Flöter-Rådestad A, Hellborg H, et al. Epidemiology and prognosis of ovarian metastases in colorectal cancer [J]. Br J Surg, 2010, 97(11):1704-1709.

[ 5 ] Tan KL, Tan WS, Lim JF, et al. Krukenberg tumors of colorectal origin: a dismal outcome—experience of a tertiary center [J]. Int J Colorectal Dis, 2010, 25(2):233-238.

[ 6 ] Goéré D, Daveau C, Elias D, et al. The differential response to chemotherapy of ovarian metastases from colorectal carcinoma [J]. Eur J Surg Oncol, 2008, 34(12):1335–1339.

[ 7 ] Taylor AE, Nicolson VM, Cunningham D. Ovarian metastases from primary gastrointestinal malignancies: the Royal Marsden Hospital experience and implications for adjuvant treatment [J]. Br J Cancer, 1995, 71(1):92–96.

[ 8 ] Lee SJ, Lee J, Lim HY, et al. Survival benefit from ovarian metastatectomy in colorectal cancer patients with ovarian metastasis: a retrospective analysis [J]. Cancer Chemother Pharmacol, 2010, 66(2):229-235.

[ 9 ] Chung TS, Chang HJ, Jung KH, et al. Role of surgery in the treatment of ovarian metastases from colorectal cancer [J]. J Surg Oncol, 2009, 100(7):570-574.

[ 10 ] Rayson D, Bouttell E, Whiston F, et al. Outcome after ovarian/ adnexal metastectomy in metastatic colorectal carcinoma [J]. J Surg Oncol, 2000, 75(3):186–192.

[ 11 ] McCormick CC, Giuntili RL, Gardner GJ, et al. The role of cytoreductive surgery for colon cancer metastatic to the ovary [J]. Gynecol Oncol, 2007, 105(3):791–795.

[ 12 ] Ayhan A, Guvenal T, Salman MC, et al. The role of cytoreductive surgery in nongenital cancers metastatic to the ovaries [J]. Gynecol Oncol, 2005, 98(2):235-241.

[ 13 ] 车旭, 单毅, 周志祥, 等. 结直肠癌卵巢转移的外科治疗及预后分析 [J]. 中华肿瘤杂志, 2007, 29(11):864-866.

[ 14 ] Sakakura C, Hagiwara A, Yamazaki J, et al. Management of postoperative follow-up and surgical treatment for Krukenberg tumor from colorectal cancers [J]. Hepatogastroenterology, 2004, 51(59):1350-1353.

[ 15 ] Jiang R, Tang J, Cheng X, et al. Surgical treatment for patients with different origins of Krukenberg tumors: outcomes and prognostic factors [J]. Eur J Surg Oncol, 2009, 35(1):92-97.

[ 16 ] Garrett CR, George B, Viswanathan C, et al. Survival benefit associated with surgical oophorectomy in patients with colorectalcancer metastatic to the ovary [J]. Clin Colorectal Canc, 2012, 11(3):191-194.

[ 17 ] Birnkrant A, Sampson J, Sugarbaker PH. Ovarian metastasis from colorectal cancer [J]. Dis Colon Rectum, 1986, 29(11):767-771.

[ 18 ] Mrad K, Marice P, Fabre A, et al. Krukenberg tumor: a clinicopathological study of 15 cases [J]. Ann Pathol, 2000, 20(3):202-206.

[ 19 ] Sielezneff I, Salle E, Antoine K, et al. Simultaneous bilateral oophorectomy does not improve prognosis of postmenopausal women undergoing colorectal resection for cancer [J]. Dis Colon Rectum, 1997, 40(11):1299-1302.

[ 20 ] Tentes A, Markakidis S, Mirelis C, et al. Oophorectomy during surgery for colorectal carcinoma [J]. Tech Coloproctol, 2004(Suppl 1):s214-216.

[ 21 ] Liang JT, Lai HS, Wu CT, et al. Laparoscopic prophylactic oophorectomy plus N3 lymphadenectomy for advanced rectosigmoid cancer [J]. Ann Surg Oncol, 2007, 14(7):1991-1999.

[ 22 ] Graffner HO, Alm PO, Oscarson JE. Prophylactic oophorectomy in colorectal carcinoma [J]. Am J Surg, 1983, 146(2):233-235.

[ 23 ] Young-Fadok TM, Wolff BG, Nivatvongs S, et al. Prophylactic oophorectomy in colorectal carcinoma: preliminary results of a randomized, prospective trial [J]. Dis Colon Rectum, 1998, 41(3):277-283.

[ 24 ] MacKeigan JM, Ferguson JA. Prophylactic oophorectomy and colorectal cancer in premenopausal patients [J]. Dis Colon Rectum, 1979, 22(6):401-405.

[ 25 ] Cutait R, Lesser ML, Enker WE. Prophylactic oophorectomy in surgery for large-bowel cancer [J]. Dis Colon Rectum, 1983, 26(1):6-11.

[ 26 ] Omranipour R, Abasahl A. Ovarian metastases in colorectal cancer [J]. Int J Gynecol Cancer, 2009, 19(9):1524-1528.

Research progress of oophorectomy in the combined modality therapy of colorectal cancer

Li Qun,Huang Jing.Department of Medical Oncology, National Cancer Center/Cancer Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing 100021, China

Huang Jing, Email: huangjingwg@163.com

Ovarian metastases are uncommon in women with colorectal cancer (CRC) and harbor poor prognosis. Due to less sensitivity to systemic chemotherapy of ovarian metastases compared to extraovarian metastases, oophorectomy in the comprehensive treatment of CRC deserves further study. This study reviewed researches on oophorectomy in the comprehensive treatment of CRC and summarized form two aspects including ovarian metastatectomy and prophylactic oophorectomy. Retrospective researches had shown potential survival benefits from optimal ovarian metastatectomy in CRC patients with ovarian metastasis, but randomized prospective trials are urgently warranted. Because of the low incidence of ovarian metastases from CRC, prophylactic oophorectomy in colorectal cancer surgery was not recommended by some researchers. However, strictly selected patients with clinical findings suggestive of ovarian micrometastasis might obtain survival benef i ts by prophylactic oophorectomy, which deserves further study.

Colorectal neoplasms; Therapy; Ovarian metastases; Oophorectomy

2017-03-16）

（本文编辑：姜争）

10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2017.04.010

100021 北京，国家癌症中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院肿瘤内科

黄镜，Email：huangjingwg@163.com

李群, 黄镜.卵巢切除术在结直肠癌综合治疗中的研究进展[J/CD].中华结直肠疾病电子杂志, 2017, 6(4): 316-319.