弥散加权成像-液体衰减反转恢复序列不匹配在觉醒型卒中的应用进展

宋磊，高波，沈桂权

卒中是一种高致残、高死亡的疾病[1]。《中国急性缺血性卒中诊治指南2014》推荐重组人组织型纤溶酶原激活物（recombinant human tissue plasminogen activator，rt-PA）静脉溶栓为发病4.5 h内急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）的首选治疗方案[2]。研究显示，约25%的AIS为觉醒型缺血性卒中（wake-up ischemic stroke，WUIS），该类卒中患者多于觉醒后被患者本人或目击者发现伴有神经功能障碍[3]。由于WUIS发病时间未知，且溶栓受严格时间窗限制，即使将“最后看上去正常”作为卒中发病时间，多数患者也早已错过静脉溶栓时间窗，因此许多WUIS患者被排除在静脉溶栓方案之外[3-4]。如何准确判断时间窗并挽救WUIS成为当前研究的热点。磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）的弥散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）、液体衰减反转恢复序列（fluid attenuated inversion recovery，FLAIR）等技术能较为客观地反映WUIS早期病理改变[3-6]，本文就DWI-FLAIR在WUIS诊断及指导溶栓治疗方面的相关进展给予综述。

1 DWI和FLAIR技术的应用价值

评估发病时间和判断缺血半暗带对治疗WUIS极为重要。缺血半暗带是卒中急性期治疗的关键靶点，其大小随着时间流逝而消失，演变过程通常有着明显的个体差异。研究认为，探测脑组织缺血后“组织病理时间窗”可精确反映脑缺血半暗带动态变化，并对指导缺血性卒中的血管再通治疗有重大价值[7]。

脑梗死早期，血流中断数分钟内神经元细胞膜上的钠-钾腺嘌呤核苷酸三磷酸（Na+-K+adenosine triphosphate，Na+-K+ATP）酶发生功能障碍，造成神经元发生细胞毒性水肿，DWI上表现为高信号；相比于神经元细胞，脑间质细胞（如脑血管内皮细胞）对缺血的耐受力较强，约3～4 h后血脑屏障才被破坏，形成血管源性水肿[3-4]。DWI与FLAIR显影存在的时间差（即DWI阳性，FLAIR阴性）间接反映了脑组织梗死后的病理生理改变，表明病灶被监测可能为发病后3～4 h，该现象称为DWI-FLAIR不匹配，从而为判断WUIS的发病时间提供了较为客观的证据[6]。AOKI等[8]对3 h、4.5 h及6 h的FLAIR信号研究发现，随着时间延长，FLAIR的信号强度逐渐升高，认为对于3～6 h梗死灶的信号改变可以通过DWIFLAIR不匹配识别，而3～4.5 h时间窗内的病灶，不匹配的特异性更高[9-10]。

DWI-FLAIR不匹配间接推测卒中发病时间的关键在于FLAIR信号判读，而脑实质FLAIR信号的显示建立在视觉判断基础上，即信号有或无，但这种判断主观性强，容易造成偏倚[11]。另外，若观测者对FLAIR病灶的阅片经验不足，FLAIR轻微高信号有时会被错误划入不匹配组，但其信号改变可能并非与缺血组织的真实病理生理过程一致。研究显示，有时FLAIR轻微的信号改变时，发病可能已超过4.5 h，若将此FLAIR信号作为不匹配指导溶栓，实际是不合理的[12]。还有研究发现，梗死体积、脑白质疏松症、图像质量和不同观察者间判读结果是否一致对FLAIR信号的判断也存在较大影响[13]。另有研究显示，FLAIR信号强度和发病时间的关系取决于侧支血管循环状态，在侧支循环良好的患者中，病灶在FLAIR的显示强度与发病时间关系不大[14]。

多项研究认为，判读FLAIR信号影响因素较多，但DWI-FLAIR不匹配作为简便易行的检测缺血半暗带手段之一，不仅能反映脑组织缺血后血脑屏障破坏情况，还可预测WUIS发病时间[3-4]。因此，评估与预测WUIS发病时间，DWI-FLAIR不匹配是较为可行的影像学检查方法。

2 DWI-FLAIR不匹配指导静脉溶栓可行性

WUIS与发病时间明确的卒中临床与影像特点一直存在争议。既往研究认为，WUIS在被发现时的临床症状较发病明确的缺血性卒中重，血管再通后预后亦较差[15-16]；而MACKEY等[17]对1854例缺血卒中的回顾性分析发现，WUIS（273例，占14.3%）与非觉醒组的临床基线比较差异无统计学意义，仅表现为WUIS发病平均年龄较大和美国国立卫生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）评分较高。MORADIYA等[18]研究显示，治疗后的WUIS和非觉醒组卒中14 d病死率及6个月不良预后相近。此外，ROVERI等[19]定量研究3 h内WUIS早期梗死征象（early ischemic changes，EICs），并和3 h内发病时间明确且接受rt-PA治疗的卒中患者进行对比显示，两组的基线Alberta卒中项目早期CT评分（Alberta Stroke Program Early CT Score，ASPECTS）无统计学差异。COSTA等[20]研究亦显示，WUIS与标准时间窗内的缺血性卒中临床特征与早期影像学特点比较，差异无统计学意义，且WUIS也未出现较差的预后结果。

目前，关于W U I S与发病时间明确的卒中间的D W I-F L A I R不匹配是否有差别尚无定论。K I M等[21]对6 h内2 59例患者进行研究显示，2 h内两组DW IFLAIR不匹配的患者比例差异无统计学意义（50.0%vs51.5%，P=0.92）；但2 h后差异有统计学意义（2～3 h：16.1%vs44.4%，P=0.020；3～4 h：13.8%vs36.4%，P=0.040；4～5 h：5.6%vs29.6%，P=0.050）。该研究表明，用DWI-FLAIR不匹配识别WUIS发病时间窗并指导静脉溶栓，时间越早，可能效果越好。并非所有FLAIR信号都随时间逐渐升高。GROSSE-DRESSELHAUS等[22]研究发现，56例幕下AIS患者中有12例在6 h后FLAIR为阴性，且2例在20h后仍是阴性，因此认为DWIFLAIR不匹配指导溶栓仅适用于幕上。

目前，有关用DWI-FLAIR不匹配来指导WUIS静脉溶栓的效果探讨已经有多项研究报道[9，13，23]。RUBIN等[9]认为，DWI-FLAIR不匹配识别发病时间3～4.5 h的WUIS有较高的特异性和阳性预测值。大样本、多中心的研究显示，DWI-FLAIR不匹配在4.5 h的敏感性为62%，特异性为78%，阳性预测值为83%，阴性预测值为54%[13]；而对另一小样本19例的WUIS研究发现，仅8例患者存在DWI-FLAIR不匹配[23]。这些研究表明，DWI-FLAIR不匹配对识别WUIS发病时间窗有一定预测价值，但各研究结果存在差异，且普遍敏感性较差。近来有研究发现，当DWI图像上梗死灶体积＞15 ml，而FLAIR显示阴性时，利用DWIFLAIR不匹配指导溶栓可行性较好[24]。另有研究显示，用DWI-FLAIR不匹配筛选WUIS的影像标准是FLAIR信号强度比（signal intensity ratio，SIR）达1.15，认为该值可以很好校正观测者对于FLAIR图像信号判读的一致性[25]。

3 DWI-FLAIR不匹配指导静脉溶栓现状

目前，对DWI-FLAIR不匹配指导WUIS静脉溶栓的有效性和安全性的研究仍存在争议[4，9，25-27]。AOKI等[26]对10例WUIS行静脉溶栓发现，24 h内血管再通有7例，48 h内无患者出现症状性脑出血（symptomatic intracranial hameorrhage，sICH），4例患者在3个月的改良Rankin评分（modified Rankin Score，mRS）为0～2分，临床预后较好。AOKI等[4]对24例溶栓组（FLAIR显示阴性，溶栓治疗）和28例对照组（患者首次发现卒中症状的发病时间3～4.5 h内，不进行标准的rt-PA溶栓治疗）的对比研究发现，两组出现sICH的比例差异无统计学意义；溶栓组7 d后的NIHSS评分（总的NIHSS评分差值≥10分）显著恢复患者为11例，而对照组为5例，两组比较差异有统计学意义（46%vs18%，P=0.038）。ODLAND等[27]把10例WUIS分为4例DWIFLAIR不匹配组和6例匹配组（DWI阳性，FLAIR阳性），比较溶栓前后NIHSS评分和sICH差值，结果显示不匹配组溶栓后NIHSS评分的平均差值为4.0分，匹配组为4.8分；10例患者均无sICH；认为用DWI-FLAIR不匹配选择WUIS会排除许多可能从溶栓中受益的患者。因此，DWI-FLAIR不匹配筛选WUIS尚缺乏统一的影像学标准，各研究结果存在差异。

目前，数项关于DWI-FLAIR不匹配指导静脉溶栓有效性和安全性的大型研究正在进行中。磁共振成像指导觉醒型卒中溶栓有效性和安全性研究（efficacy and safety of magnetic resonance imaging-based thrombolysis in wake-up stroke，WAKEUP）是欧洲一个多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验[28]，基于发病时间4.5 h内用DWI-FLAIR不匹配指导rt-PA治疗WUIS患者，并且筛选病例时排除了DWI上较大梗死灶（DWI＞100 ml或＞1/3的大脑中动脉区域）。急性觉醒型卒中和发病时间不明确卒中阿替普酶溶栓实验（THrombolysis for Acute Wake-up and unclear-onset Strokes with alteplase at 0.6 mg/kg Trial，THAWS）是日本进行的一项关于rt-PA（0.6 mg/kg）治疗WUIS的多中心、前瞻性、随机、开放治疗、盲法终点试验[29]，该研究也类似于WAKE-UP。若这些试验获得成功，WUIS静脉溶栓的相关有效性和安全性数据将更为完善。

4 总结与展望

综上所述，WUIS作为卒中一种特殊的发病形式，其临床特点可能有别于清醒状态下起病的缺血性卒中，而目前越来越多的研究支持对WUIS采取静脉溶栓。MRI技术的发展，特别是近年来多数研究基于DWI-FLAIR不匹配来判断脑组织缺血后病理生理学改变的组织时间窗以及评估卒中发生后缺血半暗带的状况的应用，使其判定发病时间窗成为可能，但DWI-FLAIR不匹配的敏感性较低，而且不同观察者对FLAIR信号的判断也存在较大差异。因此，如何提高DWI-FLAIR不匹配的敏感性和定量分析FLAIR信号的变化，对筛选出更多符合静脉溶栓的WUIS病例变得相当重要。通常情况下，随着发病时间的延长，能够符合溶栓的WUIS患者逐渐减少，因此今后的研究重点应是扩大筛选时间窗4.5 h后病例，以提高溶栓患者的比例，或许能使更多患者受益。

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