慢性疼痛的脊髓机制*

崔 东 李泽华 宋学军

（北京大学肿瘤医院麻醉科，北京100142；北京大学医学部疼痛医学中心，北京100191）

•特约综述•

慢性疼痛的脊髓机制*

崔 东#李泽华#宋学军△

（北京大学肿瘤医院麻醉科，北京100142；北京大学医学部疼痛医学中心，北京100191）

伤害性信息经初级感觉神经元加工转化为电化学信号传递到脊髓背角，再经进一步加工整合上传到脊髓上高级中枢最终形成痛觉。慢性疼痛的机制研究和临床治疗仍然是基础医学和临床医学的重大理论挑战和亟待攻克的临床顽症。本文简述慢性疼痛的脊髓中枢机制并结合作者最新研究成果简述有关研究新进展。深刻认识和理解慢性疼痛的发生发展机制，是临床正确制定和有效实施治疗、不断探索更好的慢性疼痛治疗方法和方案的基础。

慢性疼痛；脊髓背角；中枢敏化；神经递质；受体；离子通道；信号通路；神经环路

深刻认识和理解慢性疼痛发生发展机制是探索更好的临床镇痛方法的基础[1]。虽然慢性疼痛机制尚不很清楚，但近二十多年来，有关慢性疼痛机制的研究已经取得重大进展。我们最近在本刊讨论了疼痛信号在外周神经转导的分子生物学机制[2]，本文将简要介绍在脊髓中枢水平有关慢性疼痛信息的传递、转导、整合及其细胞和分子机制和神经环路所涉及的一些重要因素。

一、慢性疼痛状态下脊髓背角神经组织结构的改变

组织炎症和神经损伤等刺激使得伤害性信息的初级整合中枢脊髓背角的神经组织结构发生了深刻的变化，包括外周伤害性传入末梢在脊髓背角分布区域的变化、神经元树突棘数量变化以及抑制性神经元凋亡和神经胶质细胞增生等。

1.外周伤害性传入末梢在脊髓背角的分布区域变化

外周组织炎症或神经损伤可导致外周神经传入末梢在脊髓背角分布区域的显著改变。正常生理情况下，外周Aβ类传入纤维终止于脊髓背角第IIIIV层，传递低阈值的感觉神经信号如触觉、压觉等；Aδ纤维多终止于第I、III层传递快痛信息；而C类纤维传入末梢则只终止在第II层即胶质层，主要传递慢痛信息。但是在炎症或神经损伤等所致慢性疼痛状态下，Aβ纤维末端可以芽生至脊髓背角I和IIo层，与此处的痛敏神经元形成异常的突触连接。这一结构变化虽然目前还没有被确定具有多大代表性，但是这一结构的变化带来的信息传递和转导的变化是深刻的，可以用来部分解释痛敏现象特别是痛觉超敏／触诱发痛(Allodynia)的机制[3,4]。

2.树突棘数量改变

脊髓背角神经元树突棘的密度可随外周传入信息活动的改变而改变，这种树突棘的形态变化是通过迅速重塑肌动蛋白细胞骨架来实现的。外周神经和脊髓损伤模型中发现，脊髓背角IV层中树突棘生成和细胞增生显著。鸟苷三磷酸酶(GTPase)的Rho/Rac家族信号分子可将细胞外刺激(如谷氨酸、ephrins)传递到细胞内肌动蛋白细胞骨架，进而促进树突棘生成。当抑制Rac1时，可以缓解脊髓损伤激活的上述过程所致痛觉过敏。目前认为脊髓背角树突棘数量改变参与慢性疼痛的形成机制[5～8]。

3. 抑制性神经元凋亡和神经胶质细胞增生

在慢性疼痛动物模型上，脊髓背角抑制性神经元γ-氨基丁酸(GABA)能神经元凋亡和神经胶质细胞激活现象显著。神经损伤后脊髓背角突触前GABA释放减少，GABA-A受体介导的抑制性突触后电位(IPSP)降低。神经损伤还可引起背角中GABA合成酶和谷氨酸脱羧酶减少以及GABA能神经元凋亡。抑制性神经元凋亡引发的脊髓去抑制现象，在痛觉过敏等异常疼痛的形成中起到至关重要的作用；保护GABA能神经元免于凋亡可以明显抑制痛觉过敏。神经胶质细胞在脊髓背角激活后可释放多种因子敏化神经元，神经元和神经胶质细胞之间的相互作用是形成异常疼痛的重要机制。神经损伤后，脊髓背角小胶质细胞以及星形胶质细胞显著增生，增生程度与疼痛的严重程度成正相关。鞘内注射小胶质细胞活化抑制剂，可抑制脊髓背角IL-1β和TNFα的表达及其转化酶的数量，抑制痛觉过敏[9,10]。

二、慢性疼痛状态下脊髓背角分子信号的变化

组织炎症和损伤等引起脊髓中许多分子信号变化，包括神经递质和生长因子表达或释放、受体和离子通道的表达、活性及其细胞分布定位、细胞内第二信使、细胞核转录因子的表达等一系列改变。这些分子表达的显著变化，破坏了中枢神经系统原来的兴奋－抑制动态平衡，使得神经元兴奋性和突触可塑性处于异常的活动增强或者减弱状态，从而导致了脊髓中枢的敏化(Spinal central sensitization)。脊髓中枢敏化是最终产生行为学感觉异常包括痛觉过敏、痛觉超敏等的重要机制。

1.神经递质和生长因子表达或释放异常

（1）神经肽：在组织炎症或受到伤害性刺激时，伤害性传入C类纤维的中枢末梢在脊髓背角释放神经肽。这些神经肽主要包括P物质(SP)，神经激肽A，生长抑素(SOM)，降钙素基因相关肽(CGRP)，强啡肽1-17，以及甘丙肽, 神经肽Y(NPY)等[11,12]，构成了脊髓中枢敏化和慢性疼痛形成的重要机制。

（2）兴奋性氨基酸:外周神经末梢突触前兴奋性氨基酸主要是谷氨酸和天冬氨酸的释放在损伤诱导的神经可塑性长时程变化形成中发挥重要作用。伤害性刺激、外周组织炎症和神经损伤等均可引起脊髓背角突触小体中谷氨酸显著增高，谷氨酸和天冬氨酸的过度释放，导致神经元突触后膜谷氨酸受体之NMDA受体上调；NMDA受体的过度激活导致了C类传入末梢与脊髓背角伤害性神经元联结突触的可塑性出现长时程易化(LTP)，LTP是中枢敏化产生的重要的基础[13～15]。

（3）神经营养因子:外周组织炎症、神经损伤导致DRG和脊髓背角脑源性神经营养因子(BDNF)、神经生长因子(NGF)等生成和释放增加，引起脊髓中枢敏化并导致痛过敏。BDNF也可以促进神经纤维的芽生[16]。

（4）γ-氨基丁酸(GABA):GABA是中枢神经系统最重要的抑制性神经递质，GABA能神经元凋亡导致中枢抑制性功能降低、兴奋－抑制平衡失调，是慢性疼痛状态下中枢敏化的关键机制。如上所述，外周神经和脊髓损伤后，脊髓中GABA，谷氨酸脱羧酶，GABA合成酶以及免疫反应细胞数量均显著减少，GABA能抑制性神经元广泛凋亡[17]。

2.细胞膜上受体的变化

（1）神经肽受体：外周神经电刺激或其它伤害性刺激、组织炎症、神经损伤、跟腱炎等均可引起脊髓背角 NK-1受体表达上调，内化显著增强。提示神经肽受体对于慢性疼痛可能有重要促进作用[18,19]。

（2）NMDA受体：内源性NMDA受体包含两个NR1亚基和两个NR2亚基。在脊髓背角NR1/2亚基磷酸化对脊髓中枢敏化至关重要。NR1/2亚基磷酸化导致NMDA受体通道Ca2+电流明显增加；钙离子活动增强进一步引发蛋白激酶C (PKC) 活化，激活下游的转录因子，使突触后表达更多的NMDA和AMPA受体，从而形成一个谷氨酸和天冬氨酸神经递质的正反馈回路，这种正反馈是神经元突触可塑性长时程增强效应LTP形成的基础[20,21]。

（3）阿片类受体：阿片及阿片受体在慢性痛和吗啡戒断反应中起到重要作用。大鼠和猴子外周神经轴突被切断后，脊髓背角阿片类受体表达下调。坐骨神经结扎或局部受损后，可观察到阿片类受体磷酸化增加。阿片受体的改变可导致内源性强啡肽活性的下降，这个机制可能参与神经损伤引起的痛觉过敏[22]。

3.离子通道

脊髓背角神经元及其异常变化所致的中枢敏化和慢性疼痛中，Ca2+离子通道（主要是N和 T型）的活动对细胞的兴奋性和突触可塑性至关重要。N型钙通道位于脊髓背角浅层的初级感觉神经末梢，可以调节末梢的去极化－神经递质释放偶联。T型钙通道在DRG和脊髓背角的神经元中均存在，属于电压门控钙离子通道(VGCCs)。NK1受体和VGCCs活化可协同激活NMDA-Ca2+离子通道复合体，易化脊髓背角I层的NK1阳性细胞的电活动，进而促进中枢敏化。VGCCs在痛觉调制中至关重要，是药物研发的热点之一。神经损伤能促进N型钙通道的开放，进一步促进神经肽的释放以及中枢敏化。另外，有证据表明钾离子通道也参与慢性痛的发生[23～27]。

4.转录因子

转录因子活动的改变与慢性疼痛的维持关系密切。细胞内第二信使PKA、PKC、ERK或CaMKII的活动会导致许多转录因子的持续激活。激活的转录因子可以直接调控许多疼痛相关的蛋白质如细胞膜上离子通道的表达变化和异常活动，如Na+通道特别是其中Nav1.7的异常表达在疼痛发生发展机制中的作用至关重要。转录因子水平的持续异常激活是造成疼痛迁延不愈的重要的分子生物学机制。已知与慢性疼痛关系密切的转录因子包括c-fos，pCREB，Fos-B, Jun, JunB, c-Jun, JunD, NGFI-A/Krox-24, NGFIB, SRF, FRA-1, FRA-2, AP-1, NF-kB, ATF3, CREB等。这些转录因子一方面可作为镇痛治疗的潜在靶点，另一方面也被作为神经损伤后慢性疼痛状态的特异性标记物。近来发现小胶质细胞中的转录因子IRF5参与疼痛的门控调节[28,29]。

三、慢性疼痛状态下脊髓背角神经元兴奋性和突触可塑性的变化

1.神经元兴奋性和突触可塑性异常导致脊髓中枢敏化

炎症、神经损伤等刺激兴奋DRG神经元，导致其中枢突与脊髓背角神经元间的突触可塑性增强(LTP)以及脊髓背角有关伤害性神经元兴奋性异常增强。这一过程是脊髓背角神经元多个细胞信号通路共同激活、相互促进的结果，包括细胞外兴奋性神经递质谷氨酸和神经调质如SP、BDNF、ephrins，细胞膜上的配体－受体偶联离子通道，G蛋白偶联代谢性受体，Nk -1受体以及酪氨酸激酶(TrkB和Eph)受体的激活，从而导致脊髓中枢敏化[30]。

2. WDR神经元“Wind up”现象

脊髓背角对伤害性和非伤害性刺激均有应答反应的“广动力型(WDR)”神经元的“上发条(Wind up)”反应是该类神经元的一个显著特征，表现为重复低频(1～5Hz)的C纤维刺激或伤害感受器刺激引起的脊髓背角神经元发放神经冲动逐渐增加现象。外周C类传入纤维接受刺激后可导致位于脊髓背角与其形成突触联系的神经元产生去极化的突触电位。这些去极化电流相互叠加，可以去除突触膜上NMDA受体内部的电压依赖性Mg2+通道的阻断作用，导致NMDA受体被激活，对谷氨酸的敏感性增强，进而对外周传入神经冲动的反应逐渐增加，因而表现出Windup现象。此外，C类传入信息可导致背角神经元募集L型Ca2+通道平台电流，进一步加强神经元的反应性。这一现象在行为学上可表现为机体受到有害重复刺激时，虽然疼痛刺激强度没有增加，但痛觉感受却呈逐渐增加趋势[30]。

3.痛敏神经元及其突触可塑性长时程易化(LTP)

LTP是指暂时的高频重复伤害感受器输入后出现的同型突触持久激活。DRG神经元中枢突与脊髓背角神经元间形成的突触在伤害性刺激激发后，背角AMPA受体介导的兴奋性突触后电位(EPSP)在数十分钟至数小时后仍能保持强化。神经元LTP的诱导需要NMDA受体与NK1受体、低阈值T型Ca2+离子通道的协同激活。整个过程中，神经元内的Ca2+水平超过临界阈值是LTP产生的关键。LTP的发生集中于脊髓背角第I层臂旁束中NK1阳性的神经元当中[30]。

四、慢性疼痛与调控神经发育的蛋白质分子相关机制

多年来慢性疼痛机制的研究主要集中在传递疼痛信息的神经递质、调质及其受体、离子通道、信号转导通路等的改变，或是其表型的改变(phenotype switch) 。而这些递质、调质、受体、离子通道等在正常成熟神经系统的疼痛信息整合中已经发挥重要作用。近年来，我们首先提出并论证了神经发育期间在轴突形成和突触可塑性中发挥重要作用而在成熟神经系统处于静寂状态的某些蛋白质分子在神经损伤后被重新激活，成为诱发和维持慢性疼痛特别是神经病理性和癌性疼痛的关键因素。其中最突出的是Wnt信号通路和EphrinB-EphB信号通路。与经典疼痛递质不同，Wnt和EphrinB-EPhB 受体蛋白质信号并不参与正常生理性疼痛的传递和整合过程；在神经损伤或癌性刺激等强烈应激情况下被再次激活而诱导神经病理性疼痛的发生。Wnt和EphrinBEphB受体信号通路是神经病理性疼痛的崭新机制和临床治疗的更加特异性和高度选择性的靶点。

1. Wnt信号通路

Wnt在神经发育过程中发挥重要作用，Wnt信号途径包括经典的Wnt/β-catenin通路，Wnt-YAP/TAZ通路，非经典Wnt/Ca2+通路以及Wnt/Ryk通路。Wnt是一系列蛋白组成的配体家族，β-catenin/YAP/TAZ是其下游的转录因子。我们新近研究发现Wnt信号通路和β-catenin/YAP/TAZ转录因子的激活可能是控制疼痛相关分子通路的共同最终通路。YAP转录因子可在神经损伤后1小时内激活，可能是控制慢性疼痛的起始开关。Ca2+是第二信使，Ryk是一种突触后膜上能与Wnt特异性结合的受体，也是Wnt受体Frizzled的共受体(co-receptor)。这两条通路也参与介导慢性疼痛的产生以及维持[31～34]。

（1）Wnt/β-catenin信号通路

在神经病理性和骨癌痛模型中，大、小鼠DRG和脊髓背角Wnt3a、Wnt5b出现快速持久的表达增强，Wnt受体Frizzled1/8表达也显著增加。初级传入末梢释放Wnts与Frizzled受体结合，使细胞浆内β-catenin降解复合物失活，导致胞浆中β-catenin进入细胞核，形成β-catenin/TCF/LEF复合物。进而增加促炎细胞因子如IL-18和TNF-α的表达，调节NR2B谷氨酸受体和Ca2+相关信号通路发挥功能。鞘内注射Wnt合成、释放或其受体抑制剂可以防止神经病理性疼痛的发生或抑制已经发生的疼痛[33]。Nature Review Drug Discovery (2013)杂志编辑评论指出，Wnt信号通路的研究揭示了神经病理性疼痛的崭新机制甚至可能是根本性机制 (root reason)。

（2）Hippo通路与YAP/TAZ核门控机制

除了经典通路外，受Hippo通路调节的转录调节因子YAP/TAZ在神经损伤后并入β-catenin破坏复合物来编排Wnt信号反应，在神经病理性疼痛的形成和维持中至关重要，在细胞核水平起着“开关”作用。外周神经损伤导致YAP/TAZ/β-catenin在脊髓背角快速且持久的进入细胞核。抑制或者敲除YAP/TAZ活动可抑制由神经损伤或溶血磷脂酸等引起的痛觉过敏和痛觉超敏。反之，提高细胞核内YAP/TAZ堆积水平可导致痛觉超敏反应。我们的研究显示，YAP和TAZ是神经病理性疼痛发生的核心门控机制，也是筛选强效镇痛药的重要靶点[31]。

（3）Wnt/Ryk信号通路

Wnt信号还可以通过其β-catenin非依赖性Ryk受体介导的非经典通路参与介导神经病理性疼痛。外周神经损伤后，Wnt3a, Wnt5b和Ryk受体在DRG、脊髓背角神经元以及胶质细胞中表达增加。阻断Wnt/Ryk通路可抑制疼痛的发生发展。Ryk抗体可以明显降低DRG神经元胞内Ca2+浓度、抑制其异常兴奋性、抑制外周C类传入纤维和背角神经元之间异常增强的突触可塑性。另外，Ryk受体激活还可以激活DRG和脊髓神经元的NR2B受体及其下游Ca2+依赖的CaMKII，Src，ERK，PKCγ和CREB。因此，在脊髓和DRG水平，Wnt/Ryk非经典通路参与调控神经元兴奋性和伤害性突触可塑性，在神经病理性痛中发挥重要作用[32]。

2. EphrinB-EphB信号通路

神经系统发育过程中，ephrinB-EphB受体酪氨酸激酶在突触形成和突触可塑性中发挥重要作用。我们最近研究发现，ephrinB-EphB受体信号通路在神经病理性疼痛、骨癌痛以及吗啡戒断和耐受发生发展中具有重要作用。神经损伤和骨癌条件下，EphB受体配体ephrinB1/2/3和EphB1/2受体蛋白在脊髓以及DRG表达上调。正常动物鞘内注射EphB受体激活剂ephrinB1-Fc和ephrinB2-Fc，可以诱发热痛过敏。鞘内注射EphB受体阻断试剂EphB1-Fc和EphB2-Fc可抑制伤害性DRG神经元的过度兴奋性、脊髓背角神经元的敏化以及C纤维与背角神经元之间突触的长时程易化(LTP)，从而可以预防或逆转骨癌痛以及神经损伤所致痛过敏。杂合敲除(EphB1+/-)和纯合敲除 (EphB1-/-)均可抑制小鼠神经损伤引起的疼痛，鞘内注射EphB受体激活剂ephrinB1-Fc不能诱发EphB1-/-和EphB1+/-小鼠的热痛过敏。

EphrinB-EphB信号通路不止作用于脊髓，在外周的病理性痛中同样发挥作用。小鼠足底注射ephrinB1-Fc可产生剂量和时间依赖的热和机械性痛觉过敏，同时伴有脊髓Fos蛋白表达的增加，上述过程可被提前注射EphB1-Fc部分抑制。外周的ephrinB1-Fc诱导的痛觉过敏是通过NMDA受体介导的外周和脊髓的磷酸化丝裂原活化蛋白激酶（phospho-MAPKs）（包括p-p38，pERK和pJNK等）表达的增加而实现。此外，在福尔马林炎性痛模型中，提前注射EphB受体的抑制剂可抑制疼痛行为，这一过程伴随着外周p-p38，pERK和pJNK的表达降低。

EphrinB-EphB信号通路也参与到癌性痛及吗啡耐受。鞘内注射EphB1受体阻断剂可抑制TCI模型所引起的疼痛行为、胶质细胞以及相关分子的改变。鞘内注射ephrinB2-Fc上调脊髓NR1和NR2B受体的磷酸化水平。鞘内注射EphB2-Fc和ephrinB2-Fc可分别诱导EphB1和ephrinB2的下调，伴随着基质金属蛋白酶MMP-2/9的活性增加。相对应的，阻断MMP-2或MMP-9可逆转EphB1-Fc诱导的EphB1受体下调。此外，我们还发现EphB1受体的脊髓阻断或靶向突变可逆转治疗骨癌痛时出现的吗啡耐受现象[14,35～40]。

五、脊髓背角神经元控制环路：疼痛闸门控制学说的新论据

脊髓背角神经元疼痛信号控制环路的研究最近取得新进展。神经损伤情况下脊髓背角浅层神经元突触连接和环路改变导致其功能改变, 外周Aβ纤维可能通过甘氨酸(Gly)和PKCγ通路异常连接到Aδ和C类纤维投射区，因而与痛觉回路交织在一起，这样Aβ纤维传入便产生了痛觉。脊髓背角兴奋性的生长抑素(SOM+)神经元和抑制性的强啡肽(Dyn+)神经元在脊髓背角组成了一个微环路，分别传递和门控慢性触诱发痛。通过降低脊髓背角SOM+神经元的兴奋性传出，或者增强脊髓背角抑制性Dyn+神经元的传出信号，就有希望减弱机械触诱发痛。另外，发现了对吗啡镇痛不敏感的动态触诱发痛是由脊髓背角的VGLUT3神经元通过多突触间接的Aβ通路传递的。这些研究为疼痛信息的闸门控制学说提供了进一步直接的实验证据[41～43]。

六、脊髓上中枢对脊髓的下行调节

外周伤害性信息在脊髓中枢的转导和整合同时受到脊髓上中枢下行调控系统的调节。此下行调控系统既可调节脊髓初级传入神经元，也可调节脊髓次级神经元。下行调控系统可分为易化系统和抑制系统，在调控脊髓背角痛觉信息整合和传递过程中发挥重要作用。

1.下行抑制系统

下行抑制系统主要由中脑导水管周围灰质(PAG)、延髓头侧腹内侧网状系统(RVM)和背外侧脑桥被盖核(DLPT)组成。PAG是下行抑制系统中至关重要的结构。PAG内存在两类痛觉调制神经元，即关闭神经元(OFF-cells)和开启神经元(ON-cells)。PAG传出神经有三个去向，一是投射到前内侧斑周区，二是投射延髓头侧腹内侧网状系统(RVM)，三是投射到网状核(LRN)，少数发自PAG的纤维可以直接投射到脊髓背角。PAG主要通过两条通路对脊髓背角(DH)神经元进行下行调制：PAG-RVM-DH和PAG-LRN-DH。RVM在目前已知的PAG中继核团中功能最为确切。RVM由位于网状巨细胞核(NGC)腹侧的邻近网状结构和中缝大核(NRM)组成。RVM发出的传出纤维通过背外侧束(DLF)和腹外侧束(VLF)下行到达延髓和脊髓背角。RVM神经元也分为关闭神经元、开启神经元和中性神经元。关闭神经元激活阻抑伤害性信息的传递而出现镇痛作用，开启神经元激活则加强伤害性信息的传递而出现异化效应。这两类神经元之间存在着复杂的网络联系。除RVM外，PAG的传出纤维还经过蓝斑(LC) /蓝斑下核(SC) 神经经双侧DLF投射到脊髓。外侧网状核是脊髓去甲肾上腺素能（NE）纤维投射的另一来源，传出终止于脊髓背角[1,44]。

2.下行易化系统

RVM是疼痛下行易化系统的重要脑区。RVM的病变能逆转炎症或神经损伤后的痛觉增敏效应。损毁表达μ-阿片受体的RVM神经元可减轻痛觉敏化，并拮抗辣椒素(capsaicin)促进CGRP释放的作用。RVM是维持敏化状态的重要因素[45～47]。外周神经损伤可激活下行易化系统并上调脊髓强啡肽水平[48,49]。下行易化系统还可通过作用于主要位于脊髓背角浅层的5-HT3受体促进脊髓敏化。5-HT3受体激活可以易化伤害性信息在脊髓水平的传递而介导和促进慢性疼痛的形成[50～52]。

脊髓背角是疼痛信息的初级整合中枢，在外周伤害性信息向高级中枢专递最终形成痛觉的过程中发挥极其重要的作用，著名的疼痛闸门控制学说就是指脊髓背角浅层这一特殊区域。疼痛脊髓中枢机制的研究虽然已经取得很大进展，但是慢性疼痛信息在脊髓中枢传递、转导、整合过程中详细的细胞、分子和神经环路机制还远不清楚。认识和阐明慢性疼痛发生发展机制对于进一步探索更好的临床镇痛方法和策略意义重大。

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10.3969/j.issn.1006-9852.2017.09.001

国家自然科学基金重大国际合作项目（81320108012）、面上项目（81671086）

#共同第一作者

△通讯作者 songxuejun@bjmu.edu.cn