神经危重症患者应重视静脉血栓栓塞的预防 —— 静脉血栓预防新进展

高致死率和高致残率是神经危重症的特点。除了与自身的严重程度有关外，致死和致残的原因还包括其并发症，比如静脉血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）。2016年神经重症学会（Neurocritical Care Society，NCS）在Neurocritical Care杂志上公布了《神经危重病预防静脉血栓形成指南》，但是还有一些问题没有解决，一些最新的研究进展也未被纳入[1]。本文目的在于总结近几年来有关神经危重症静脉血栓栓塞的新进展，回答指南中尚未解决的问题。

研究显示采用预防性肝素的卒中患者VTE发生率为2%～3%。不过，因为担心出血的风险，减压偏侧颅骨切除术后采用抗凝预防VTE受到挑战。2016年8月来自美国托马斯杰弗逊大学和杰弗逊神经科学医院神经外科的CHALOUHI N等在Neurocritical Care杂志上公布了他们的研究结果，该研究首次探讨了幕上大面积梗死进行减压偏侧颅骨切除术后VTE流行病学资料和危险因素调查[2]。研究共纳入了连续95例患者，所有患者均给予了预防性普通肝素和间歇加压装置。研究者每5 d采用超声筛查深静脉血栓（deep venous thrombus，DVT）。研究发现DVT发生率仍然高达35%，其中27%为膝部以上DVT并且需要放置下腔静脉滤网。肺栓塞（pulmonary embolus，PE）的发生率为13%。最后作者认为，尽管采用了积极的预防措施，减压偏侧颅骨切除术的幕上大面积脑梗死的患者DVT和PE的发生率仍很高。因此，作者推荐这组人群应常规筛查DVT，应该采取有效的措施预防DVT。

神经外科手术，特别是颅内手术，增加了围手术期DVT的风险。以前我们往往关注下肢DVT的风险，很少留意神经外科手术后脑静脉血栓形成的风险，特别是后颅窝手术后横窦血栓形成。2017年1月来自法国的APRA C等在Journal of neurosurgery杂志上发表了他们的回顾性研究结果，目的在于探讨手术后横窦血栓形成的发病率和危险因素，以及血栓/抗凝的并发症[3]。该研究共纳入180例后颅窝占位性病变外科术后的患者，横窦血栓形成的发生率为6.7%（12例），皆无症状。手术后横窦血栓形成的危险因素包括DVT病史、口服避孕药、中线外科手术入路以及外科手术显露静脉窦等。该研究提示，对于大面积小脑梗死或小脑出血手术后的患者，特别是手术后水肿加重或出血扩大的患者，除了应该警惕下肢DVT和PE的风险以外，还应该警惕颅内静脉血栓形成的风险。

经外周静脉置入中心静脉导管（peripherally inserted central venous catheters，PICC）有逐渐代替经中心静脉置入中心静脉导管（centrally inserted central venous catheters，CICVC）的趋势。究其原因主要有两个：PICC机械性损伤小和专业护士能够在床旁置入。不过，与CICVC相比，PICC有可能增加上肢静脉血栓形成的风险。对于神经危重症患者，目前尚缺少PICC和CICVC相关大静脉血栓形成的流行病学对照资料。为此，来自美国密执安大学神经外科FLETCHER J J等[4]于2016年8月在Neurocritical Care上发表了神经重症监护室外周静脉与中心静脉置入中心静脉导管的比较研究（Peripherally Inserted Versus Centrally Inserted Central Venous Catheters in the Neurological Intensive Care，PICNIC）结果。PICNIC为重实效、随机、开放标签的临床试验，对临床怀疑静脉血栓形成者进行超声检查，或每周一次超声检查（包括移除导管24 h内），共2周。主要复合终点为置管15 d内导管相关大静脉血栓形成（catheter-related large vein thrombosis，CRLVT）和死亡。按照意向性分析，外周静脉组和中心静脉组复合终点发生率分别为43.6%和22%，差异为21.6%[95%可信区间（confidence interval，CI）1.57～41.71%]。外周静脉组CRLVT和死亡调整比值比（odds ratio，OR）（3.08，95%CI 1.1～8.65）显著高于中心静脉组，这主要归因于外周静脉组组CRLVT风险更高（调整OR 4.66，95%CI 1.3～16.76）。尽管该研究仅纳入了80例神经危重症患者，但是外周静脉组CRLVT风险明显高于中心静脉组，提示为了预防DVT神经危重症患者应该避免外周静脉置入中心静脉导管。

来自法国的PARIENTI等[5]于2015年9月在《新英格兰杂志》上发表了重症监护室锁骨下静脉、股静脉和颈静脉导管比较研究（Comparison of Subclavian，Femoral and Internal Jugular Venous Catheterization in Term of Complications in the Intensive Care Unit，3SITES）结果，目的在于评价入住重症监护室（intensive care unit，ICU）的成人患者导管相关血行感染或症状性导管相关DVT的风险。该研究为多中心随机对照研究，纳入的患者随机置入锁骨下静脉或颈静脉或股静脉中心静脉导管。主要终点为不同部位置入中心静脉导管发生导管相关血行感染和症状性DVT的风险。3027例患者共置入3471个导管。在3项比较中，锁骨下静脉、颈静脉和股静脉置管主要终点分别发生8、20和22次（1.5/1000，3.6/1000和4.6/1000导管天，P=0.02）。在两两比较中，股静脉组[风险比（hazard ratio，HR）3.5，95%CI 1.5～7.8，P=0.003]和颈静脉组（HR 2.1，95%CI 1.0～4.3，P=0.04）的主要终点事件皆高于锁骨下静脉组，而股静脉和颈静脉组的主要终点事件类似。在3项比较中，锁骨下静脉组和颈静脉组气胸的发生率分别为1.5%和0.5%。最终作者发现锁骨下静脉置管发生血行感染和症状性DVT的风险更低，但是气胸风险更高。该研究提示，对于DVT高风险的患者采用锁骨下静脉置入中心静脉导管可能是最好的选择。

蛛网膜下腔出血（subara chnoid hemorrhage，SAH）合并脑积水往往需要脑室外引流（external ventricular drain，EVD）。SAH患者发生VTE的风险很高，但是由于担心EVD期间导管相关出血，很多神经外科医生和神经危重症医生对抗凝预防VTE犹豫不决，以致SAH患者置入EVD后VTE风险更高。2016年10月来自梅奥诊所的ZACHARIAH J等[6]在Neurocritical Care杂志上公布了他们的回顾性研究结果，探讨预防性抗凝治疗是否增加脑室造口相关脑出血的风险。该回顾性研究共纳入了241例连续SAH并且进行了脑室造口的患者，其中53例（22%）给予了预防剂量抗凝治疗。在这53例患者中，3例发生了小量脑出血，无严重脑出血。预防性抗凝治疗者和未采用预防性抗凝治疗的患者DVT发生率分别为7.5%和18%（P=0.09）。最终作者认为药物预防能够降低超过一半VTE的风险。脑室造口相关出血非常罕见并且体积很小。动脉瘤处理后，脑室造口期间预防性抗凝治疗是非常安全和必要的。

肺炎、卒中和心功能衰竭等内科急症住院患者的静脉血栓栓塞风险很高。长期不能活动以及血栓的危险因素（比如D二聚体升高、年龄≥75岁、癌症或VTE病史）进一步增加这种并发症风险。美国胸科医师学会（American College of Chest Physicians，ACCP）指南推荐处于血栓栓塞高风险的住院患者应给予小剂量肠外抗凝剂6～14 d，但是不推荐出院后延长预防性抗栓治疗的持续时间[7]。然而，至少在出院后第一个月内这些患者的PE和DVT风险仍然很高。为了探讨预防性抗凝治疗的最佳持续时间，2016年8月《新英格兰杂志》公布了静脉血栓贝曲沙班延长抗凝时间（Acute Medically Ill Venous Thromboembolism Prevention with Extended Duration Betrixaban，APEX）试验结果。APEX试验是随机双盲双模拟活性对照国际多中心临床试验，纳入的患者为急性内科疾病的住院患者，随机分配至皮下注射依诺肝素（40 mg，每天一次）短期[（10±4）d]抗凝组和口服贝曲沙班（80 mg，每天一次）延长抗凝持续时间（35～42 d）组。研究者事先定义了3个队列进行分析，队列1为D二聚体升高者，队列2为D二聚体升高或年龄至少75岁，队列3为所有纳入的患者。主要有效性研究终点为无症状近端DVT和症状性VTE。该研究共纳入7513例患者。在队列1中，延长抗凝持续时间组和短期抗凝组主要终点发生率分别为6.9%和8.5%[危险比（risk ratio，RR）0.81，95%CI 0.65～1.00，P=0.054]。在队列2中，分别为5.6%和7.1%（RR 0.80，95%CI 0.66～0.98，P=0.03）。在全部人群队列中，分别为5.3%和7%（RR 0.76，95%CI 0.63～0.92，P=0.006）。在全部人群队列中，大出血分别为0.7%和0.6%（RR 1.19，95%CI 0.67～2.12，P=0.55）。该研究提示对于D二聚体升高的急性内科疾病者延长抗凝持续时间（贝曲沙班）有降低无症状近端DVT和症状性VTE风险的趋势，对于D二聚体升高的高龄患者或其他高风险急性内科疾病住院患者是有益的。

神经危重症患者VTE风险很高，单纯物理方法预防DVT可能达不到预防效果，药物预防是关键。药物预防时应该认真权衡降低VTE的获益和增加出血的风险，以达到最佳、最满意的预防效果。预防性抗凝的持续时间一直存在争议，最新的研究显示内科急症住院患者持续预防性抗凝35～42 d是较好的选择。

1 NYQUIST P，BAUTISTA C，JICHICI D，et al.Prophylaxis of venous thrombosis in neurocritical care patients：An evidence-based guideline：a statement for healthcare professionals from the Neurocritical Care Society[J].Neurocrit Care，2016，24（1）：47-60.

2 CHALOUHI N，DAOU B，RINCON F，et al.Risk of venous thromboembolism in patients with large hemispheric infarction undergoing decompressive hemicraniectomy[J].Neurocrit Care，2016，25（1）：105-109.

3 APRA C，KOTBI O，TURC G，et al.Presentation and management of lateral sinus thrombosis following posterior fossa surgery[J].J Neurosurg，2017，126（1）：8-16.

4 FLETCHER J J，WILSON T J，RAJAJEE V，et al.A randomized trial of central venous catheter type and thrombosis in critically Ill neurologic patients[J].Neurocrit Care，2016，25（1）：20-28.

5 PARIENTI J J，MONGARDON N，MÉGARBANE B，et al.Intravascular complications of central venous catheterization by insertion site[J].N Engl J Med，2015，24，373（13）：1220-1229.

6 ZACHARIAH J，SNYDER K A，GRAFFEO C S，et al.Risk of ventriculostomy-associated hemorrhage in patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage treated with anticoagulant thromboprophylaxis[J].Neurocrit Care，2016，25（2）：224-229.

7 KAHN SR，LIM W，DUNN AS，et al.Prevention of VTE in nonsurgical patients：Antithrombotic therapy and prevention of thrombosis，9th ed：American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines[J].Chest，2012，141（2 Suppl）：e195S-226S.

8 COHEN A T，HARRINGTON R A，GOLDHABER S Z，et al.Extended thromboprophylaxis with betrixaban in acutely Ill medical patients[J].N Engl J Med，2016，375（6）：534-544.