小剂量多靶点免疫抑制治疗中老年特发性膜性肾病的有效性及安全性研究

高山林，李晓东，丁新国，张红梅，赵慧娟，孙东立，魏冬梅，张 靖

(河北省唐山市工人医院肾内科 063000)

小剂量多靶点免疫抑制治疗中老年特发性膜性肾病的有效性及安全性研究

目的 探讨小剂量激素联合小剂量环孢素A和来氟米特多靶点免疫抑制治疗中老年特发性膜性肾病的有效性及安全性。方法 将入选的48例特发性膜性肾病患者分为多靶点治疗组和对照组。多靶点治疗组联合应用泼尼松0.5mg·kg-1·d-1+环孢素A2mg·kg-1·d-1+来氟米特10mg/d。对照组联合应用泼尼松1mg·kg-1·d-1+环磷酰胺100mg/d。治疗8周后泼尼松逐渐减量，每2周减少5mg，至10mg/d停止减量；环磷酰胺总量达10.0g停药。检测治疗前及治疗后1、3、6个月患者24h尿蛋白定量、血浆清蛋白、血肌酐、血糖及肝功能等指标，比较两组患者的临床疗效及药物不良反应。结果 与治疗前比较，两组患者的尿蛋白定量均明显降低，血浆清蛋白水平明显升高，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗3个月后，多靶点治疗组尿蛋白定量水平低于对照组(P<0.01)，血浆清蛋白水平高于对照组(P<0.01)。治疗6个月后，多靶点治疗组完全缓解率66.7%，明显高于对照组(31.8%，P<0.05)；多靶点治疗组总有效率87.5%，明显高于对照组(59.1%，P<0.05)。多靶点治疗组不良反应发生率明显低于对照组(P<0.05)。 结论 小剂量激素联合小剂量环孢素A、来氟米特多靶点免疫抑制治疗中老年特发性膜性肾病疗效显著，优于传统的激素联合环磷酰胺方案，且患者耐受性好。

特发性膜性肾病；多靶点治疗；环孢素A；来氟米特；不良反应

特发性膜性肾病是中老年肾病综合征的常见病理类型，常常需要大量激素联合环磷酰胺等免疫抑制剂治疗[1-2]。特发性膜性肾病发病率高、并发症及合并症多、治疗效果差、预后差，一直是困扰临床医生的棘手问题[3-5]。近年来，临床应用激素联合环孢素A或来氟米特治疗特发性膜性肾病取得了一定的临床疗效[6-7]。但环孢素A和来氟米特价格昂贵，因药物剂量过大仍有较多药物不良反应，因此很难在临床上推广。本研究应用小剂量激素联合小剂量环孢素A和来氟米特多靶点免疫抑制治疗中老年特发性膜性肾病，观察其有效性及安全性，为临床治疗中老年特发性膜性肾病提供新思路。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2012年7月至2015年1月在本院住院确诊为特发性膜性肾病的患者48例。经本院伦理委员会批准，患者或其法定代理人均签署知情同意书。入选标准：经肾活检病理诊断为特发性膜性肾病Ⅰ～Ⅱ期。24h尿蛋白定量大于3.5g，血肌酐小于132.6μmol/L，年龄40～75岁。排除标准：(1)系统性红斑狼疮、肝炎、肿瘤、药物及重金属等引起的继发性膜性肾病。(2)有慢性感染、结核病、糖尿病、慢性肝病、血液系统疾病或心脑血管疾病。(3) 对治疗方案中任何一种药物有过敏反应者。退出标准：(1)服药后出现严重肝功能异常[丙氨酸氨基转移酶(ALT)或天门冬氨酸转移酶(AST)>120U/L]。(2)外周血白细胞小于3.0×109/L或血小板小于8.0×109/L。(3) 并发感染时停用免疫抑制剂，等待感染控制2周后可继续用药。如果感染严重，治疗2周无痊愈则退出。(4)血糖升高者加用阿卡波糖或皮下注射胰岛素，如果血糖难以控制则退出。

1.2 分组 应用随机数字表法，将48例特发性膜性肾病患者分为多靶点治疗组和对照组。多靶点治疗组24例中男14例，女10例，平均年龄(55.6 ± 15.4)岁，24h尿蛋白定量(5.84±2.06)g，血浆清蛋白(23.62±9.26)g/L，血肌酐(87.39±18.73)μmol/L。膜性肾病Ⅰ期18例，膜性肾病Ⅱ期6例。对照组24例中男15例，女9例，平均年龄(57.1±13.2)岁，24h尿蛋白定量(5.78±1.87)g，血浆清蛋白(24.41±7.86)g/L，血肌酐(88.33±20.12)μmol/L。膜性肾病Ⅰ期 17例，膜性肾病Ⅱ期7例。两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

1.3 治疗方法 多靶点治疗组联合应用泼尼松0.5mg·kg-1·d-1+环孢素A2mg·kg-1·d-1+来氟米特10mg/d。治疗8周后泼尼松逐渐减量，每2周减少5mg，至10mg/d停止减量。对照组联合应用泼尼松1mg·kg-1·d-1+环磷酰胺100mg/d。治疗8周后泼尼松逐渐减量，每2周减少5mg，至0.5mg·kg-1·d-1时维持4周，至10mg/d停止减量。环磷酰胺总量达10.0g停药。

1.4 对症治疗 明显水肿患者加用氢氯噻嗪或呋塞米；血压升高者加用钙拮抗剂、β受体阻断剂，不用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂等有明确减少尿蛋白作用的降压药；血糖升高者加用阿卡波糖或皮下注射胰岛素；合并感染者加用敏感抗生素。

1.5 观察指标及疗效评估 检测治疗前及治疗后1、3、6个月患者24h尿蛋白定量、血浆清蛋白、血肌酐、血糖、肝功能、血常规等指标。根据以下标准评估疗效：完全缓解，24h尿蛋白定量小于0.3g/d，血浆清蛋白大于35g/L，血肌酐正常；部分缓解，24h尿蛋白定量小于3.5g/d，血浆清蛋白大于30g/L，血肌酐正常；无效，达不到部分缓解标准。比较两组患者的临床疗效及药物不良反应。

2 结 果

2.1 安全性评价 两组患者均未出现重症感染等严重不良反应。多靶点治疗组出现1例肝功能轻度异常，1例血压升高，1例轻度肺部感染。未出现血糖升高、骨髓抑制等不良反应。多靶点治疗组不良反应发生率12.5%。对照组出现2例血糖升高，2例血压升高，2例轻度肺部感染，2例肝功能异常(其中1例肝功能轻度异常，另1例ALT 240 U/L，AST 180 U/L，退出研究，给予保肝药物治疗逐渐降至正常)，1例骨髓抑制(白细胞下降至2.8×109/L，血红蛋白85 g/L，退出研究，2周后血常规明显好转)。对照组不良反应发生率40.9%。多靶点治疗组不良反应发生率明显低于对照组(P<0.05)。

2.2 治疗前后各项指标比较 与治疗前比较，治疗1、3、6个月后两组患者的尿蛋白定量均明显降低，血浆清蛋白水平明显升高，差异有统计学意义(P<0.05)，提示两组治疗方案均有效。治疗1个月后多靶点治疗组与对照组组间比较，尿蛋白定量与血浆清蛋白水平差异无统计学意义(P>0.05)。治疗3个月后，多靶点治疗组尿蛋白定量水平低于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)，血浆清蛋白水平高于对照组(P<0.01)。治疗6个月后，两组之间的差异更显著。两组患者治疗前后血肌酐水平无显著变化(P>0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后各项指标比较

a:P<0.01，与对照组比较。

2.3 临床疗效比较 治疗1、3个月后，两组完全缓解率及部分缓解率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗6个月后，多靶点治疗组完全缓解率66.7%，明显高于对照组31.8%(P<0.05)；多靶点治疗组总有效率87.5%，明显高于对照组59.1%(P<0.05)。提示多靶点治疗方案疗效优于激素联合环磷酰胺方案。见表2。

表2 两组临床疗效比较[n(%)]

a:P<0.01，与对照组比较。

3 讨 论

中老年特发性膜性肾病约75%表现为肾病综合征，自发缓解率低，约30%～40%的患者于5～15年进展至终末期肾病，需要肾脏替代治疗[8]。随着激素及免疫抑制剂的广泛应用，终末期肾病的发生率明显减少[9]。中老年患者相对于青壮年患者体质差、抵抗力低，常常合并动脉硬化、高血压、冠心病、糖尿病等基础疾病。传统的激素联合环磷酰胺治疗方案，常常因为合并肺部感染、血压升高、血糖升高、肝脏损害、骨髓抑制等严重药物不良反应，需要住院或退出治疗[10]。近年来，新型的免疫抑制剂如环孢素A、他克莫司、来氟米特以及霉酚酸酯等开始用于特发性膜性肾病的治疗，但仍存在一定的临床问题。激素联合环孢素A或他克莫司治疗，其短期疗效优于传统联合环磷酰胺方案，但不良反应发生率不比激素联合环磷酰胺低，且复发率高[11]。激素联合来氟米特治疗特发性膜性肾病多为单中心、小样本研究，其疗效尚有争议[12-13]。激素联合霉酚酸酯治疗特发性膜性肾病疗效不如传统的激素联合环磷酰胺方案[14]。另外，环孢素A、他克莫司及霉酚酸酯均价格昂贵，不能被大多数中老年特发性膜性肾病患者接受。因此，寻找安全性好、疗效确切、且价格适中的方案一直是临床治疗中老年特发性膜性肾病的研究热点。

最近，Liu等[15]报道了一项多中心随机对照临床研究，发现多靶点治疗(激素联合他克莫司、霉酚酸酯)活动性狼疮性肾炎，比经典的激素联合环磷酰胺方案有更高的诱导缓解率。对于中老年特发性膜性肾病患者，为了提高疗效、减少免疫抑制剂的不良反应并提高患者耐受性，应用小剂量激素联合小剂量环孢素A和来氟米特治疗中老年特发性膜性肾病，结果显示，患者的耐受性好，不良反应发生率明显低于传统的激素联合环磷酰胺方案。多靶点治疗组尿蛋白下降的程度及速度明显优于传统方案，完全缓解率及总有效率也优于传统方案。由于多靶点免疫抑制效应大于单一免疫抑制剂的效应，且药物的协同作用增强了疗效，因此，可以减少每一种药物的剂量，节约了治疗费用，减少了药物不良反应，提高了中老年患者的耐受性。

综上所述，小剂量多靶点免疫抑制治疗方案疗效显著、安全性好，为中老年特发性膜性肾病提供了新的治疗方法。由于本研究观察例数较少，还需要扩大更多的样本量、多中心进行临床验证。

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10.3969/j.issn.1671-8348.2016.36.035

河北省唐山市科技攻关项目 (13130266b)。 作者简介：高山林(1967-),教授，主任医师，主要从事肾小球疾病临床及基础研究。

高山林，李晓东，丁新国，张红梅，赵慧娟，孙东立，魏冬梅，张 靖

(河北省唐山市工人医院肾内科 063000)

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1671-8348(2016)36-5151-03

2016-06-22

2016-08-10)