生长缓慢儿童156例病因分析

洪庆荣++++++顾绍庆++++++徐丽琴++++++叶元枫

[摘要]目的 探讨生长缓慢患儿的病因构成，为临床诊断治疗提供参考依据。方法 回顾性分析2011年6月～2016年6月就诊的156例生长缓慢患儿的临床资料，分析其病因。结果 156例生长缓慢患儿中，平均年龄（7.43±2.37）岁，其中男童95例（61%），女童61例（39%）；原发性生长激素缺乏症68例（43.6%），特发性矮小（疑似）45例（28.8%），小于胎龄儿4例（2.6%），染色体疾病6例（3.8%）（其中Turner综合征4例，其它染色体异常2例），颅内肿瘤10例（6.4%）（其中包括颅咽管瘤术后继发多种垂体激素缺乏症1例，生殖细胞瘤放疗术后继发多种垂体激素缺乏症1例，垂体微腺瘤8例），垂体柄中断1例（0.6%），肝功能损害10例（6.4%），慢性胃炎4例（2.6%），先天性心脏病3例（1.9%），慢性肾功能衰竭1例（0.6%），Bartte综合征1例（0.6%），有机酸血症2例（1.3%），心理情感障碍1例（0.6%）。结论 生长激素缺乏症是儿童生长缓慢的最常见病因，但儿童生长缓慢病因复杂，需根据不同病因选择治疗方案。

[关键词]生长缓慢；矮身材；儿童；病因学

[中图分类号] R725.8 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2016）10（c）-0078-04

[Abstract]Objective To explore the etiology in the children patients with poor growth，and to provide reference for clinical diagnosis and treatment.Methods Clinical data of 156 children patients with poor growth from June 2011 to June 2016 were retrospectively analyzed，the cause of the disease was analyzed.Results Among the 156 children patients with poor growth，the average age was （7.43±2.37） years，including 95 boys （61%） and 61 girls （39%）.Primary growth hormone deficiency were seen in 68 cases （43.6%），idiopathic pygmyism （suspected） were seen in 45 cases （28.8%），smaller gestational age were seen in 4 cases （2.6%），chromosomal disease were seen in 6 cases （3.8%） （Turner syndrome in 4 cases，other chromosomal abnormalities in 2 cases），intracranial tumors were seen in 10 patients（6.4%） （including postoperative craniopharyngioma secondary to a variety of pituitary hormone deficiency in 1 case，postoperative germ cell tumors secondary to a variety of pituitary hormone deficiency in 1 case，pituitary microadenoma in 8 cases），pituitary stalk breakage was seen in 1 case （0.6%），liver function damage were seen in 10 cases （6.4%），and chronic gastritis were seen in 4 cases （2.6%），congenital heart disease were seen in 3 cases （1.9%），chronic renal failure was seen in 1 case （0.6%），Bartte syndrome was seen in 1 case （0.6%），organic acidemia were seen in 2 cases （1.3%），and psychological affective disorder was seen in 1 case （0.6%）.Conclusion Growth hormone deficiency is the most common cause of poor growth in children，however，the etiology of slow growth in children is complicated，and an appropriate treatment protocol should be selected based on different causes of disease.

[Key words]Poor growth；Short stature；Children；Etiology

矮身材是儿科内分泌的常见疾病。目前，我国矮身材的定义为在相似生活环境下，同种族、同性别和年龄的个体身高低于正常人群平均身高2个标准差者（-2 SD），或低于第3百分位数（-1.88 SD）者[1]。在临床实践中，有相当数量的儿童以生长缓慢为主诉就诊，通过监测身高增长速率半年以上，证实其存在生长缓慢，身高百分位有下降趋势，但始终在第3百分位（P3）到第10百分位（P10）。分析导致儿童生长缓慢的病因构成比，对预防矮身材的发生具有一定意义；根据生长缓慢儿童的不同病因选择恰当的干预方法，对改善儿童的最终成年身高具有重要意义，但国内少见此类研究报道。为此，我院儿科对此类患儿进行了相关检查与诊治，现整理临床资料完整的生长缓慢儿童病例，针对其病因构成进行分析，报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料

156例生长缓慢患儿均来自镇江市第一人民医院儿科内分泌遗传代谢专业组2011年6月～2016年6月就诊的5岁以上儿童，其中男童95例（61%），女童61例（39%）；平均年龄（7.43±2.37）岁；身高标准参照2009年《0～18岁儿童青少年身高体质量标准化生长曲线》[2]。

1.2纳入与排除标准

1.2.1纳入标准 ①生长缓慢，5岁至青春期儿童<5 cm/年，青春期儿童<6 cm/年[1]（家长主诉生长缓慢且参考幼儿园、学校发放的手册记载数据，同时监测生长速率至少半年）。②身高在同性别同年龄儿童的P3～P10[2]。

1.2.2排除标准 ①监测生长速率至少半年，5岁至青春期儿童>2.5 cm/半年，青春期儿童>3 cm/年。②监测生长速率至少半年，发现身高低于同性别、同年龄儿童的P3，或已达P10以上。

1.2方法

①现病史采集：包括发现患儿生长缓慢的初始年龄、生长速率、胃纳及有无反复腹痛情况、有无反复头痛、呕吐情况、智力及成绩情况、有无懒动及便秘等。②既往史采集：包括出生史，喂养及营养情况，生长发育史，既往有无心脏、肝脏、肾脏疾病及脑炎、颅脑外伤等器质性疾病史，父母身高及青春发育史、家族性遗传性疾病史等。③体格检查：包括身高、体重、发育是否匀称、有无特殊面容与体态、第二性征发育等，身高由专人测量。④实验室检查：血常规、尿常规、肝肾功能、血糖、电解质、血沉、血气分析、甲状腺功能。⑤影像学检查：骨龄、腹部B超检查、垂体磁共振等。骨龄评估采用G-P图谱法由专人判读，当怀疑有骨骼畸形时进行相应部位的骨骼检查。⑥特殊检查：生长激素（growth hormone，GH）激发试验[1]采用可乐定法与精氨酸法（分2 d序贯进行），必要时进行染色体核型分析（有体貌异常疑染色体异常者采用该检查）、垂体磁共振等检查。

1.3诊断标准：

①生长激素缺乏症（growth hormone deficiency，GHD）：身高落后或生长缓慢，匀称性矮小、面容幼稚，智力发育正常，骨龄落后，可乐定法和精氨酸法2项GH激发均显示GH峰值<10 ng/ml。②特发性矮小（idiopathic short stature，ISS）：患儿身高低于同年龄、同性别健康儿童2个标准差以上，且无全身性、内分泌、营养性疾病或染色体异常状况，出生体重及生长激素水平正常，排除表型异常、小于胎龄儿以及有明确病因的患儿。③小于胎龄儿（small for gestational age，SGA）：出生体重和（或）身高低于同胎龄正常参考值P10的患儿[3-4]。

2结果

在156例生长缓慢患儿中，GHD 68例（43.6%），ISS（疑似）45例（28.8%），SGA 4例（2.6%），染色体疾病6例（3.8%）（其中Turner综合征4例，其他染色体异常2例），颅内肿瘤10例（6.4%）（其中包括颅咽管瘤术后继发多种垂体激素缺乏症1例，生殖细胞瘤放疗术后继发多种垂体激素缺乏症1例，垂体微腺瘤8例），垂体柄中断1例（0.6%），肝功能损害10例（6.4%），慢性胃炎4例（2.6%），先天性心脏病3例（1.9%），慢性肾功能衰竭1例（0.6%），Bartte综合征1例（0.6%），有机酸血症2例（1.3%），心理情感障碍1例（0.6%）（表1）。

3讨论

儿童生长障碍包括以下三个方面的内容：身高低于同年龄、同性别正常儿童平均身高2个标准差或P3；生长速度比同年龄、同性别正常儿童慢2个标准差（以年生长速率为标准）；青春期突增年龄比同年龄、同性别正常儿童落后2个标准差[5]。目前对矮身材（即身高

儿童的生长发育是一个连续非等速的过程，短期的生长速率下降提示生长缓慢的证据不足，较为准确的评估生长速率至少需观察3个月以上[1]，故本研究对于家长主诉生长缓慢就诊的患儿，不仅参考幼儿园、学校发放的学期手册所记载数据，同时监测生长速率至少半年。

儿童生长发育的调控同时具有年龄特征，一般而言，<3岁儿童的生长缓慢主要考虑遗传（染色体疾病等）、营养摄入等因素的影响；3岁后身高的增长与内分泌因素（以生长激素为主）有密切关系[6-7]。考虑5岁前生长缓慢儿童由于年龄幼小、体格瘦小，耐受生长激素激发试验的多次采血检查的依从性较差，故针对其身高问题给予持续监测与观察，待其≥5岁再予评估后纳入本研究分析。

本研究资料显示，身高百分位在P3～P10的生长缓慢儿童中，GHD为最主要病因，共68例（43.6%），与国内报道的矮身材儿童中GHD的病因构成比相仿[8-11]，鉴于针对GHD患儿GH替代治疗越早效果越好，且越早花费越少，提示对此类患儿需密切监测身高增长速率，评估身高情况，及时检测GH分泌情况，以便尽早干预。本研究中有45例（28.8%）遵循上述检查程序，未能发现异常，考虑可能存在GH抵抗等特发性矮小相关因素，故导致生长缓慢。

国内研究者报道，未能发现病因的ISS占儿童矮身材的构成比为30%～47%[8-11]。本研究中此类患儿身高位于P3～P10，给予定期监测身高。在持续随访过程中，发现部分患儿身高增长速率持续降低，身高百分位达到P3以下，符合矮身材的严格定义，从而诊断为ISS。ISS的发生一般认为与GH受体及受体后的作用通路异常有关。国际ISS共识[4]指出，ISS占所有身材矮小儿童的60%～80%。从本研究结果来看，儿童生长速率的下降常常是ISS致矮身材的早期表现，提示对生长速率降低的患儿要加强密切随访，如达到矮身材标准，即可启动儿童特发性矮身材的诊治程序，进一步检查，必要时干预。

SGA是身材矮小的高危人群，有10%～15%的SGA儿童在成年后身材矮小[12-14]。SGA患儿在出生后的第1年会经历一段快速生长的时期，约90%的SGA患儿在2岁前可实现追赶生长[15]。追赶生长有两层含义，其一为身长和体重超过同年龄、同性别正常儿童的P3；其二为生长速率超过同年龄、同胎龄儿童的均值。本研究4例（2.6%）SGA患儿均主诉生长缓慢就诊，身高在P3～P10，但监测身高半年，证实身高增长速率低下，显示追赶生长失败。行生长激素激发试验，GH峰值均<10 ng/ml，提示评判SGA患儿是否实现追赶生长，要结合其身高与生长速率综合判断，若SGA患儿生长速率持续下降，出现GH缺乏或垂体功能低下的表现时，应进行GH分泌功能的评估。

本研究中有6例（3.8%）染色体异常，其中Turner综合征患儿均为女孩，除生长缓慢外，均有Turner综合征的典型表现[16]，如身材矮小、面部黑痣、颈蹼、后发际低、盾状胸、乳距宽、肘外翻、性腺发育不全、脏器和（或）骨骼畸形。在本组患儿中尚有1例男性染色体异常，提示对有体貌异常疑染色体异常的生长缓慢儿童应采用染色体检查以除外Turner综合征等染色体异常[1]。

本研究中有10例（6.4%）颅内肿瘤，其中垂体微腺瘤8例，均表现为生长速率明显下降。儿童颅内肿瘤初期，常常无头痛、呕吐、视物不清等颅内高压及颅神经受累表现，而首先表现为生长发育异常的内分泌改变[17]，提示对于生长速率较前显著下降的患儿，要仔细评估颅内占位疾病的可能。

GH发挥其促进骨骼生长作用的主要途径为GH-胰岛素样生长因子轴，而胰岛素样生长因子的产生、代谢与肝脏功能有密切关系。本研究中，肝功能损害10例（6.4%），提示如肝功能异常，GH-胰岛素样生长因子轴的功能将受到影响，导致生长缓慢。在进一步检查中，发现6例患儿存在与肥胖症相关的高脂血症、脂肪肝，3例患儿为EB病毒感染导致的肝功能损害，1例患儿为丙型肝炎病毒感染。消除肝功能损害的影响后，患儿的生长速率均有一定程度的增长。提示对于肥胖的患儿，在对其进行身高发育评估时要及时检测肝功能。

在本研究中发现了外伤后垂体柄中断、Bartte综合征、有机酸血症、心理情感障碍等少见病因及消化性溃疡、先天性心脏病、慢性肾功能衰竭等慢性疾病，提示导致儿童生长缓慢的原因很多[18]，应警惕少见的生长缓慢病因，及时诊治原发病，去除病因才能从根本上改善身高的增长。

综上所述，导致儿童生长缓慢的原因复杂，针对不同的病因，治疗手段不同。要结合患儿的临床特点，综合分析与判断，及时诊断生长缓慢的病因，密切随访，避免漏诊，对部分病因暂不能明确的患儿需密切随访观察。

[参考文献]

[1]中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组.矮身材儿童治疗指南[J].中华儿科杂志，2008，46（6）：428-430.

[2]李辉，季成叶，宗心南，等.中国0～18岁儿童、青少年身高、体重的标准化生长曲线[J].中华儿科杂志，2009，47（7）：487-492.

[3]中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组.基因重组人生长激素儿科临床规范应用的建议[J].中华儿科杂志，2013，51（6）：426-431.

[4]Cohen P，Rogol AD，Deal CL，et al.Consensus statement on the diagnosis and treatment of children with idiopathic short stature：a summary of the growth hormone research rociety，the Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society，and the European Society for Paediatric Endocrinology Workshop[J].J Clin Endocrinol Metab，2008，93（11）：4210-4217.

[5]孙琨，沈颖.小儿内科学[M].4版.北京：人民卫生出版社，2009：527-528.

[6]丁宗一，黎海芪，朱逞，等.儿童生长发育及其障碍[J].中国实用儿科杂志，2002，17（12）：705-719.

[7]《中华儿科杂志》编辑委员会，中华医学会儿科学分会儿童保健学组.中国儿童体格生长评价建议[J].中华儿科杂志，2015，53（12）：887-892.

[8]吴瑾，向承发，王栋.1038例矮小症病因及治疗的研究[J].中国妇幼保健，2008，23（7）：947-949.

[9]李晓静，罗飞宏，裴舟，等.1496例矮小症病因分析及基于IGF-1水平生长激素缺乏症诊断预测模型的建立[J].临床儿科杂志，2012，30（12）：1110-1115.

[10]班博，潘慧，邵倩，等.山东济宁地区270例矮小症病因及诊断线索分析[J].中华诊断学电子杂志，2014，2（2）：100-104.

[11]武苏，汪素美，朱子阳，等.2132例矮小症患儿病因及骨龄分析[J].临床儿科杂志，2015，33（8）：730-733.

[12]Jensen RB，Thankamony A，O′ connell SM，et al.A randomised controlled trlal evaluating IGFl titration in contrast to current GH dosing strategies in children born small for gestational age：the North European Small-for-Gestational-Age Study[J].Eur J Endocrinol，2014，171（4）：509-518.

[13]Bemdt C，Schweizer R，Ranke MB，et al.Height，muscle，fat and bone response to growth hormone in short children with very low birth weight born appropriate for gestational age and small for gestational age[J].Horm Res Paediatr，2014，82（2）：81-88.

[14]Kappelgaard AM，Kiyomi F，Horikawa R，et al.The impact of long-term growth hormone treatment on metabolic parameters in Japanese patients with short stature born small for gestational age[J].Horm Res Paediatr，2014，81（4）：272-279.

[15]Clayton PE，Cianfarani S，Czernichow P，et al.Management of the child born small for gestational age through to adulthood：a consensus statement of the International Societies of Pediatric Endocrinology and the Growth Hormone Research Society[J].J Clin Endocrinol Metab，2007，92（3）：804-810.

[16]王红，金煜炜，瞿宇晋，等.Turner综合征232例染色体核型、诊断年龄和身高分析[J].中华实用儿科临床杂志，2013，28（8）：595-599.

[17]许可，陈适，潘慧，等.生长迟缓-头痛-视力下降[J].中华诊断学电子杂志，2014，2（2）：109-110.

[18]孟令哲，辛颖.儿童身材矮小的病因探讨[J].中国中西医结合儿科学，2015，7（3）：203-206.