代谢综合征研究进展

苏依拉其木格++++++苏秀兰

[摘要]代谢综合征（MetS）是一组复杂的代谢障碍疾病，直接增加患心血管动脉粥样硬化与2-型糖尿病的风险。目前，对MetS有很多不同的定义，除了传统上用来定义MetS的因素外，已确定了其他诸多因素与MetS有关。MetS对全球健康问题的长远影响值得关注。本文讨论了建立MetS明确标准的重要性，并分析目前存在的有关MetS的争议问题。

[关键词]代谢综合征；心血管疾病；2型糖尿病

[中图分类号] R589 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2016）10（c）-0013-04

[Abstract]Metabolic syndrome （MetS） is a complex set of metabolic disorders that increase the risk of cardiovascular atherosclerotic diseases and type 2 diabetes mellitus.In addition to traditional definition，there are many different definitions of MetS.A lot of factors have been identified and associated with the syndrome.The impact of MetS on global health issues should be concerned.In this review，writers discussed the importance of establishing clear criteria for MetS and analyzed the existing controversy.

[Key words]Metabolic syndrome；Cardiovascular diseases；Type 2 diabetes mellitus

代谢综合征（metabolic syndrome，MetS）是一组复杂的代谢障碍疾病，直接影响患心血管动脉粥样硬化与2型糖尿病的风险。本文就MetS的明确标准、流行病学、病因学作一综述。

1 MetS的诊断标准及其存在的争议

MetS被认为是一种全球范围内流行的疾病，由一组相互关联的风险病因组成，直接增加冠心病（coronary heart disease，CHD）、动脉粥样硬化性心血管病（cardiovascular disease，CVD）和2-型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，DMT-2）的风险，包括血脂异常、高三酰甘油（triglyceride，TG）、高载脂蛋白B（apolipoprotein B，ApoB）含脂蛋白、低高密度脂蛋白-胆固醇（low high density lipoprotein-cholesterol，low HDL-C）、动脉血压（blood pressures，BP）升高和葡萄糖稳态失调等。20世纪80年代末，Reaven[1]第一次根据病理生理学研究结果提出MetS是以腹型肥胖和胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）为核心表现，最终发展为CVD或DMT-2的症候群。目前，MetS的主要成分以及临床意义已经基本明确，但是其致病机制和确切的诊断标准尚不清楚。关于增加患心血管疾病和DMT-2的风险，究竟是MetS独立的成分，还是MetS多成分的组合作用的结果，目前仍有争论。

世界范围内对MetS的成分、病因、流行趋势和疾病做了大量研究，积累了大量的数据，包括世界卫生组织（WHO）、欧洲胰岛素抵抗研究小组（European Group for the Study of Insulin Resistance，EGIR）、美国胆固醇教育计划成人治疗Ⅲ（NCEP-ATP Ⅲ）、美国临床内分泌学（AACE）、国际糖尿病联盟（International Diabetes Federation，IDF），美国心脏协会/国家心脏、肺和血液研究所（AHA/NHLBI），这些机构从不同的角度阐释了该综合征。1998年WHO专家组将其明确命名为MetS[2]，并根据IR、糖耐量受损（impaired glucose tolerance，IGT）或DMT-2，同时包括高血压、高TG和（或）低HDL-C、肥胖[如腰/臀测量比或体质指数（body mass index，BMI）]、微量白蛋白尿并存作为诊断依据，1999年再次作修订。此后不久，EGIR指出，当存在高胰岛素血症时，无微量白蛋白尿存在也可诊断为MetS[3]。此外，腰围被认为是评估肥胖的主要指标，而不是BMI，但与其他成分不同，腰围有不同的界限。2005年IDF为了更精确地定义综合征，发布了新标准，便于不同的临床和研究小组都可以应用，并且可以共享数据，科学地进行比较，更好地预测患CVD和DMT-2的风险[4]。IDF定义中强调，腹型肥胖是MetS诊断的先决条件，特别强调腰部的测量可作为一种简单的筛选，并被AHA/NHLBI采用。IDF定义欧洲人腰围阈值男性94 cm和女性80 cm，而AHA/NHLBI定义男性102 cm和女性88 cm。IDF延续了NCEP-ATP Ⅲ定义，采用了具有边缘危险性或疾病前期的血压和代谢异常切点，反映出对糖尿病和心血管疾病等与生活方式相关的慢性疾病防治理念的变化，并可指导具有心血管疾病风险的人群（如高血压病、糖尿病、低高密度脂蛋白血症）改善异常的生活方式，实施有效的干预措施，在疾病自然病程的早期主动地预防CVD和DMT-2的发生[5]。

肥胖的界限是否适用于不同的种族，这一问题成为所有机构定义MetS时考虑的重点，这对预测DMT-2的风险尤为重要，如亚洲人肥胖界限要低于欧洲人。面对这一困难，IDF提出新的种族特定的肥胖界限的标准。然而，目前IDF腹部肥胖标准的跨性别14 cm的差异在西方人群中仍存在争议，从而导致MetS的大量漏诊，增加了心脏疾病和DMT-2患病风险。针对上述困难，同时考虑到CVD和DMT-2在世界范围内的流行趋势，需要确定包括所有影响成分在内的MetS的实用性定义。

2 MetS的流行病学

MetS的发生是由遗传和环境因素共同作用的结果，由于不同的定义标准，复杂的病因机制，以及性别、年龄、种族和民族等不同组成的影响，MetS患病率各不相同，当今得到了多学科领域的高度关注，同时也成为长期争论的热点问题[6]。

西方国家MetS的患病率较高，这可能与肥胖的流行有关[7-9]。CVD和DMT-2患病率与日俱增的现实，使得人们对MetS的关注度明显增加。根据2003～2006年国家健康调查（NHANES），美国约34%的人达到MetS的标准，MetS患病率随着BMI的增加而显著增加，超重的男性和女性患MetS的比例为正常男性和女性的6和5.5倍，在肥胖男性和女性这一比例飙升至32和17倍。亚洲国家不同于欧洲和非洲，应用IDF标准诊断，其患病率低于西方国家[10-11]。最近报道，在伊朗人口中无论应用IDF或ATP Ⅲ标准，MetS患病率相似，分别为32.1%和33.2%。我国关于MetS的流行病学研究结果在不断丰富，但还是由于缺乏较大规模的流行病学调查基础数据，与国外还存在一定差距。2000～2001年我国对15 540名年龄在35～74岁的人群进行了MetS的横断面调查，结果表明MetS的患病率为16.5%[12-13]。在不同人群中观察到MetS患病率随着年龄的增长而增加的趋势是相似的。但是，仅在≤60岁的人群中显示，随着年龄的增长，MetS患病率增加；>60岁人群的调查显示，在不同的研究小组MetS患病率有所不同，这可能是与肥胖引起的死亡率增加有关[14]。NHANES 2003～2006年的研究还表明，<40岁MetS的标准化患病率男性为20%，女性为16%；40～59岁人群男性和女性患病率分别为41%和37%；≥60岁人群男性和女性患病率分别为52%和54%[15]。以WHO标准进行诊断，中国人>50岁人群中约>70%至少有一种MetS风险因素，其MetS患病率为20～50岁人群的2～3倍[16]。与西方国家一样，在发展中国家MetS的患病率也迅速增加，北印度城市男性MetS患病率为9.8%，伊朗城市女性为42%，他们的肥胖和MetS的出现与多种因素有关，增加了DMT-2患病的风险[17]。

3 MetS的病因学

准确地确定MetS的组成，利于精确筛选CVD和DMT-2高风险人群，其中血脂异常的三个组成因素（LDL-C、HDL-C、TG）与心血管疾病[18]相关。另外，虽然约25%的IR患者糖耐量正常，但IR仍显著增加患DMT-2的风险。研究表明，腹型肥胖也是CVD和DMT-2的风险因素。一些前瞻性研究发现，MetS人群的心血管疾病和CHD死亡率会增加1.5～3.0倍。亚历山大研究表明，在老年人中并没有发现MetS和心血管疾病之间的关联。由于这些差异的存在，最近的几项研究集中调查MetS的确定标准是否与CVD的风险相关，强调在临床实践中进行调查的必要性。研究认为，虽然MetS的存在可以预测患CVD和DMT-2的风险，但无法准确地估计风险，MetS只是与其他因素共同作用的重要因素之一，如年龄、吸烟或性别[19-23]。与男性比较，妇女有较高浓度的炎症标志物，如高灵敏度C-反应蛋白（high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP），这与皮下和（或）内脏脂肪累积有关。除这些因素外，MetS的定义中尚应包括内皮功能障碍、低密度脂蛋白-胆固醇（low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C）、血栓形成倾向和炎症状态，这些都是心血管代谢的决定性因素。炎症状态是预测多数心血管代谢风险的重要指标，如hs-CRP、谷氨酰胺转肽酶、尿酸、纤维蛋白原，以及相关的载脂蛋白A-Ⅰ（apolipoprotein A-Ⅰ，ApoA-Ⅰ）和HDL-C功能失调。HDL-C功能失调与肥胖和长期炎症密切相关。虽然尚不清楚这些风险因素对CVD和DMT-2的影响机制，但相信随着进一步深入研究，将阐释其内在联系。

目前MetS及其各个风险因素的发病机制尚不清楚。携带MetS风险因素的人群发病的易感性和年龄等的相关研究显示，遗传和环境因素是导致MetS的关键。虽然腹型肥胖和IR是其病理生理学上的核心表现，但其他一些因素如慢性炎症反应、下丘脑-垂体-肾上腺轴调控异常、自主神经系统失调、细胞氧化应激、肾素-血管紧张素-醛固酮调节异常、糖皮质激素异常，以及目前发现的分子如小RNA也参与其发病机制[24-25]。

不同种族的研究结果表明，与MetS关系密切的是内脏脂肪积聚，而不是总体脂肪或者皮下脂肪增加。MetS患病率与腰围或腰臀比增加的关系比BMI增加更为重要。然而，近年来发现，皮下脂肪量少也会发展为MetS，增加了其发病机制的复杂性[26]。

内脏脂肪细胞的代谢比皮下脂肪细胞活跃，腹型肥胖被认为是MetS的早期阶段。脂肪细胞分泌多种脂肪细胞因子，如瘦素、脂联素、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor alpha，TNF-α）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）和诱导IR的血管紧张素Ⅱ，以及形成血栓的纤溶酶原激活抑制剂Ⅰ（plasminogen activator inhibitor Ⅰ，PAI-Ⅰ）。值得关注的是，脂联素作为重要的脂肪因子，可防止DMT-2的发展。此外，研究表明，内脂素、脑啡肽，以及糖代谢和脂代谢的重要调节因子成纤维细胞生长因子-21可能与MetS的发生有关。内脂素被认为有胰岛素增敏作用，也可通过诱导细胞因子的炎症过程活化核因子-κB（nuclear factor kappa B，NF-κB）。这些脂肪细胞因子的分泌变化不但涉及以脂肪形式进行的能量储存及释放，还涉及组织的胰岛素敏感性、低度炎症反应及凝溶异常，而细胞因子间的相互作用及细胞因子的多重作用导致上述机制间发生交互联系[27]。腹型肥胖时脂肪细胞内的TG易分解形成游离脂肪酸（free fatty acids，FFA），FFA释入血液循环的量增加，发生脂肪外溢。在高FFA血症环境下，许多非脂肪组织内代谢发生了变化，其中变化之一是这些组织器官内出现TG沉积。肝脏中，FFA可导致葡萄糖、TG和VLDL-C的分泌增加，形成恶性循环。FFA同时通过抑制胰岛素介导的葡萄糖摄取和增加纤维蛋白原和PAI-Ⅰ增加来减少肌肉的胰岛素敏感性。MetS的糖脂代谢异常引起的氧化应激状态，促使氧化型小而密的LDL形成，由此激发一系列动脉粥样硬化性病理生理变化，导致HDL-C与胆固醇逆向转运，使得组织细胞的胆固醇转运到肝脏或类固醇生成器官进行转化及代谢[28-29]。糖尿病患者与冠心病者在10年内发生新的冠心病事件的危险程度相等。

MetS发病机制的深入研究有助于新的治疗策略的产生，同时可了解MetS一些潜在的发病机制，包括胎儿编程、压力系统的稳态、细胞因子产生的一些炎症与血栓前状态和脂肪组织发育失调的关系等。

4小结

尽管对于MetS的争论从未停止，但是其对临床医疗的重要意义不容置疑，从而更重视多重危险因素的预防和控制，降低或减缓高危人群CVD和DMT-2以及并发症的发生和发展风险，同时预防已有心血管病患者心血管事件再发、病残及死亡率。深入研究MetS的发病机制，并扩展MetS的临床标准，制定一个完善的统一的MetS诊断标准，使得不同的临床和研究小组的研究结果共享，益于更好地预测CVD和DMT-2风险。

MetS是一个复杂的代谢紊乱情况，MetS诊断标准的变化，以及对于高危人群进行生活方式的重塑，积极防治DMT-2，控制肥胖和纠正代谢紊乱，个体化治疗尤为重要，包括对MetS组成成分进行多环节联合治疗，加强定期监测。目前国内外尚无关于MetS患者个体化、多环节的联合治疗，干预CVD和DMT-2发病率、再发率或病死率的多中心临床实验报道。

我国尚缺乏MetS与各种病因所致总病死率的随访研究，因此，需要开展大量的具有代表性的人群流行病学调查和随访研究，并在此基础上，探讨MetS以及各种危险因素对我国人群CVD和DMT-2发病率的预测作用，并进行有效的综合干预及多靶点药物研发。

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