D-甘露醇多晶型在溶液中的热力学研究

苏伟怡，贾 娜，周丽娜，王洪海，李春利

（1.河北工业大学 化工学院，天津 300130；2.天津大学 化工学院，天津 300072）

D-甘露醇多晶型在溶液中的热力学研究

苏伟怡1，贾 娜1，周丽娜2，王洪海1，李春利1

（1.河北工业大学 化工学院，天津 300130；2.天津大学 化工学院，天津 300072）

以医药领域应用广泛的天然六元糖醇D-甘露醇为对象，详细研究了其3种无水晶型在乙醇-水溶液中的热力学性质．首先制备了甘露醇的2种介稳晶型，并采用多种手段确定了晶型纯度．其次，讨论了甘露醇介稳晶型在乙醇-水混合溶剂中的稳定性，发现乙醇含量越高，介稳晶型在溶剂中稳定存在的时间越长．此外，采用静态法测定了甘露醇 和 晶型在不同配比乙醇-水溶剂中的溶解度数据，并对数据进行了拟合．发现随着温度的升高，甘露醇溶解度增大；随溶剂中乙醇含量增大，溶解度降低．

多晶型；结晶热力学；溶解度；D-甘露醇；晶型稳定性

多晶型现象在固态有机药物中非常普遍，据统计，目前80%的市售药物存在多晶型现象[1]．药物的不同晶型虽然具有相同的分子组成，但分子在晶格中组装方式的不同会引起晶体内部分子间相互作用力的改变，从而导致不同晶型理化性质（如熔点、溶解度、密度、硬度、热容、晶体形态等）的差异．这不仅影响产品后期的加工性能[2]，更重要的还会影响药物的稳定性、溶出度、生物利用度等质量指标，进而影响药物的疗效和安全性[3]．国外药典已经把晶型列为药物质量控制的指标之一，晶型研究也逐渐成为我国新药研发的重要组成部分．

广泛应用于医药、食品、化工等领域的D-甘露醇是一种天然的六元糖醇．它可以作为肾病的治疗药，在医药生产上常被用作药片的赋形剂及固体、液体的稀释剂，在食品工业中可作为脱水剂、甜味剂使用[4]．D-甘露醇作为典型的小分子多羟基化合物，很早就被报道存在多晶型现象[5]．目前研究者对甘露醇多晶型的命名尚存在差异[6-7]，本文参照Burger等[8]对甘露醇晶型的总结，采用与Fronczek等[5]一致的命名方式，将热力学稳定的晶型称为 晶型，2个介稳晶型分别是和[9]．对于多晶型物系，由于介稳晶型始终有向稳定晶型转化的热力学推动力，而转化发生与否取决于该推动力的相对大小及诱导方式，因此热力学性质的研究对多晶型药物的生产控制有重要的指导作用．

目前对甘露醇3种晶型在溶液中热力学性质的研究相对较少．只有Cornel等[7]测定了甘露醇2种晶型在水中的溶解度，并估计了最不稳定的第3种晶型的溶解性质．值得注意的是Cornel的文章中对甘露醇3种晶型采用了与本文不同的命名方式，其分别对应本文的晶型．此外，本文作者首次采用拉曼光谱辅助重量法测得了3种晶型在水中的溶解度，相关结果已正式发表[10]．而对于混合溶剂，采用在线粒度测量装置（FBRM）估计了 晶型在20～40℃的10%和20%乙醇-水中的溶解度；天津大学的刘芃[11]在低温下测定了该晶型在60%丙酮-水和乙醇-水中的溶解度．有研究表明乙醇作为溶析剂可以用于制备甘露醇介稳晶型[12]，本实验室的研究也发现乙醇、水含量不同的体系可以得到不同的晶型产品．因此研究甘露醇晶型在乙醇-水混合溶剂中的热力学性质，对于控制生产过程得到不同目标晶型有重要的科学及工业意义．

因此本论文在独立制备甘露醇介稳晶型的基础上，采用X射线衍射仪（XRD）研究了2种介稳晶型在不同配比的乙醇-水溶液中的稳定性，并以此为基础测定了甘露醇不同晶型在混合溶剂中的溶解度．通过本文的研究，可以丰富甘露醇不同晶型的热力学数据，并进一步为多晶型的转晶动力学研究以及结构研究提供相应参数．

1 实验部分

1.1 实验材料

实验采用的甘露醇为分析纯级别，购自天津市奥淇医科医药销售有限公司；分析纯无水乙醇由天津市风船化学试剂科技有限公司提供；作为冷却试剂的工业乙醇为化学纯级别，由天津市福晨化学试剂厂提供．为避免离子的干扰，实验中所有用水为去离子水．

1.2 实验仪器

程序控温低温恒温槽，南京凡帝朗信息科技有限公司；DZ型悬臂式恒速电动搅拌器，上海志威电器有限公司；蠕动泵LAB2015，保定申辰泵业有限公司；ZNCL-BS智能数显磁力加热板，上海标和仪器有限公司；JJ224BC型电子天平，常熟市双杰测试仪器厂；6030A真空干燥箱，上海标和仪器有限公司．

1.3 实验方法

1.3.1 介稳晶型的制备

采用反溶析结晶的方法：首先参照文献 [10]中的溶解度数据配制20℃下市售甘露醇固体的饱和溶液，将其以1m L/min或4m L/m in的速度滴入 5℃的无水乙醇中．滴加结束后，低温搅拌30m in，以保证固体完全析出．过滤，固体产品用冷乙醇洗涤后放入40℃的真空中干燥，24 h后取出产品，研磨待用．

1.3.2 晶型分析

本文采用德国布鲁克AXS公司生产的3000HSDTS5301型X-射线衍射仪对晶型信息进行分析，扫描角度5°～40°，扫描速度0.1°/s，步长0.05°．此外，借用天津大学的Kaiser Raman RXN2系统测定了3种晶型的拉曼光谱数据．该系统采用深红外近可见785 nm作为激发光源，发光强度450mW，光谱范围100～1 890 cm1，光谱分辨率为5 cm1．数据分析采用梅特勒公司的iCRaman软件．

1.3.3 介稳晶型在溶液中稳定性研究

采用恒温水浴分别将10%乙醇-水（质量分数，下同）、30%乙醇-水、50%乙醇-水、50%甲醇-水和纯乙醇溶剂维持在30℃，体系利用磁力进行搅拌的同时，加入研磨后的 晶型．在保证有固体存在的情况下搅拌30min，过滤得到固体样品，40℃真空下干燥24 h后取出，测XRD验证晶型是否发生转化．

1.3.4 溶解度的测定

静态法[13]测定甘露醇不同晶型的溶解度．采用恒温水浴控制温度，加入过量固体后搅拌溶解30 min，保证体系达到饱和，再用注射器和针孔过滤头取饱和澄清溶液．称量溶液质量后将其放入50℃的真空干燥箱，待其中的液体全部挥发后称量固体重，即可算出该温度下的溶解度值．实验结束后，过滤混合物体系，对滤饼固体物质进行XRD分析，以确保晶型未发生转化．改变操作温度和溶剂配比重复以上过程，得到甘露醇不同晶型在不同溶剂、不同温度下的溶解度数据．

2 结果与讨论

2.1晶型制备结果

由于市售D-甘露醇产品只有稳定的 晶型，因此实验室采用1.3.1中的方法自行制备了2种介稳晶型．同时为保证晶型纯度，对稳定晶型进行了室温下的重结晶操作，得到纯度较高的稳定晶型．文献中3种产品均为白色粉末状固体，通过外观难以判断其晶型类别，因此采用X-射线衍射仪（XRD）和拉曼光谱（Raman spectroscopy）对3种产品的结构进行了分析，结果见图1和图2．

由图1可知，实验制备的甘露醇3种晶型在XRD不同扫描角度下有比较明显的差别，通过与文献 [14]对比，证明本实验得到的产品是有效的纯净晶型，如晶型在为9.57°和13.79°处有区别于其他2种晶型的衍射峰；晶型在为14.71°和10.56°处出现特征峰； 晶型则在9.47°附近有强峰，而从10 °到16°基本没有衍射峰．结果表明，在反溶析结晶过程中，当饱和溶液的滴加速率1m L/m in时，得到的是晶型；当滴加速率为4m L/m in，最终产品为 甘露醇．

拉曼光谱作为新兴的多晶型分析手段，其准确性已得到大量文献的证实．图2是实验室制备的3种晶型的拉曼光谱图．由图2可知，晶型在拉曼位移1 355 cm1处有明显的散射峰，而其它2种晶型在此处则相对平缓．相应地， 晶型的特征峰大概在1 054 cm1处，而 晶型的标志性峰位处在1 233 cm1附近．通过与相关文献 [6]对比，同样证明实验制备得到的晶型为纯净晶型．

图1 实验室制备甘露醇3种晶型的XRD图Fig.1 The XRD patterns ofmannitol polymorphs prepared in thiswork

图2 实验室制备甘露醇3种晶型的拉曼光谱图Fig.2 Raman spectra of the three polymorphsof D-mannitol prepared in thiswork

2.2 介稳 晶型在溶液中的稳定性研究

为研究甘露醇多晶型在溶液结晶过程中的热力学性质，本文研究了其2种介稳晶型在不同配比醇-水溶液中的稳定性．首先，将 晶型在30℃的无水乙醇、50%甲醇-水、50%乙醇-水、30%乙醇-水和10%乙醇-水中分别搅拌30min，过滤得到固体产物后测其XRD如图3所示．

图3 晶型在30℃不同溶剂中搅拌30min前后对比图Fig.3 The XRD patterns of mannitol residual after 30m in in different solvents at30℃

由图3可知，在无水乙醇中搅拌30 m in， 晶型未发生任何变化，说明该晶型在乙醇中至少可以稳定存在30 min而不发生向热力学更稳定晶型的转化．而随着溶液中水的出现，XRD谱图中逐渐在2为13.79°处出现了晶型的特征衍射峰，说明 晶型开始向较稳定的晶型转化．且随着乙醇含量减少（从50%到30%，再到10%），晶型的特征峰强度明显增大；同时 晶型的相关衍射峰（2等于25°附近的双峰）逐渐消失，说明一定时间内发生转化的晶型的量越来越多．值得注意的是，晶型在50%的甲醇-水溶液中发生转化的程度较相同含量的乙醇-水溶液低，说明甲醇溶解可能更有利于晶型的存在，在以后的研究中将对此进行详细的探索．

这不仅透露其三十年代香港人的身份，同时在与现代香港人的对话中产生不一样的化学反应。此外，李碧华在文本书写上也带有明显的传统色彩：

图4 晶型在30℃的不同溶剂中搅拌30min前后对比图Fig.4 The XRD patterns of mannitol residualsafter 30min in different solventsat30℃

2.4 稳定 晶型的溶解度

结晶是一个涉及到热量、质量、动量传递等过程的复杂单元操作，固液平衡是其中最基本的热力学过程．对于工业常见的溶液结晶过程，溶解度数据具有指导意义．首先，溶解度的大小及其变化规律直接决定了过程的收率及相应结晶方式的选择．其次，对于在溶液中可能发生晶型转化的晶体（如甘露醇），转晶前后各晶型的溶解度数据可以为转晶动力学的研究提供参考和依据[16]．

图5 甘露醇 晶型在不同质量浓度乙醇-水溶液中的溶解度Fig.5 Solubility of mannitol in different ethanol-watermixtures

理论上相平衡数据的关联可以采用状态方程法或活度系数法，但由于前者对固汽或固液平衡的描述准确性相对较低，目前大部分研究者采用后者对固液平衡数据进行处理．根据固液相平衡理论，假设固相接近于纯固体，即其活度系数等于1，则可得到固体（2）在液体（1）中溶解度的经典简化方程[18]

上述溶解度方程应用时的准确性依赖于活度系数方程的准确性．1984年Grant[19]结合van't-Hoff和Hildebrand对温度与溶解度关系的描述，提出了更大范围内关联溶解度和温度关系的方程

其中：A、B、C为方程参数；T为温度，K．但如果溶质分子间存在缔合作用，采用公式 (2)会存在较大误差．Domanska[20]提出了适用于较强极性物系的方程

本文采用上述式 (2)和式 (3)对实验数据进行了关联，结果显示方程的拟合效果更好．拟合得到的溶解度参数和相关系数如表1所示（拟合曲线见图5）．表1中相关系数R2基本都达到0.99，拟合结果良好，说明该方程可以较大限度地表达实验数据，在后续研究中，可以根据曲线方程预测该晶型在不同温度下的溶解度．从回归结果可以看出，随乙醇浓度增大，先增大后减小，h先减小后增大，这可能与乙醇分子和水分子之间形成氢键的多少有关．

表1 采用 h方程关联 晶型溶解度参数表Tab.1 Correlation resultsof the solubility data of mannitol in differentsolvents

图6 甘露醇 晶型在60%和80%乙醇-水溶液的溶解度Fig.6 Solubility of mannitol in 60%and 80% ethanol-water at various temperature

3 结论

在有效制备D-甘露醇介稳晶型的基础上，本文研究了甘露醇多晶型在溶液中的热力学性质，得到以下2方面的结论：

1）D-甘露醇介稳晶型在溶剂中的稳定性与溶剂的组成有关．30℃下介稳晶型和在无水乙醇中可以稳定存在至少30m in，而随着溶液中乙醇含量下降、水含量增多，介稳晶型呈现出了不同的转晶趋势．最不稳定的晶型向次不稳定的晶型转化，而晶型则呈现出了向稳定晶型转化的趋势．

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[责任编辑 田 丰 夏红梅]

A study on the thermodynam ic properties of D-mannitol polymorphs in solution

SUWeiyi1，JIA Na1，ZHOU Lina2，WANG Honghai1，LIChunli1

(1.Schoolof Chem ical Engineering,HebeiUniversity of Technology,Tianjin 300130,China;2.Schoolof Chem ical Engineering and Technology,Tianjin University,Tianjin 300072,China)

The thermodynamic properties of mannitol polymorphs, , and from,were studied in solution.The metastable forms ofmannitolwere initially prepared by an innovative reverse anti-solvent crystallization,while X-ray diffraction and Raman spectroscopy were used to verify their purity.Then the stability ofmetastable polymorphs in a m ixed solventwas studied.Results showed that if the higher the alcohol content in the solvent is,the longer time it would take for themetastable form to transform into a stable one.In addition,the solubility ofmannitol polymorphs wasmeasured in differentethanol-waterm ixtures,and itwas found that the solubility ofmannitolpolymorphsdecreased with the increase of ethanol content in them ixture.

polymorphism;crystallization thermodynamics;solubility;D-mannitol;polymorph stability

TQ420.6

A

1007-2373(2016)01-0074-06

10.14081/j.cnki.hgdxb.2016.01.014

2015-09-13

国家自然科学基金（21406049）；河北省自然科学基金（B2015202090）

苏伟怡（1985-），女（汉族），讲师，博士，suweiyi@hebut.edu.cn．

数字出版日期：2015-12-07数字出版网址：http://www.cnki.net/kcms/detail/13.1208.T.20151207.1445.004.htm l