圆锥角膜的诊断治疗现状及研究新进展

隋瑶　邢建男　赵海霞

[摘要] 圆锥角膜是一种以角膜扩张为特征，致角膜中央部向前凸出呈圆锥形及产生高度不规则近视散光和不同视力损害的原发性角膜变性疾病。疾病一般开始于青春期，人群中的发病率为1∶2000，与性别和种族等多种因素相关。其发病原因目前尚不明确，可以从遗传易感性以及生物力学方面去考虑。本文分析了圆锥角膜的临床特点、发病机制、诊断与治疗等方面的研究，指出角膜表面曲率的测量是目前诊断圆锥角膜的最佳方法，在患者有一定视力的情况下，可以通过佩戴眼镜、佩戴硬性角膜接触镜和用角膜交联及板层移植的方法来改善视力，同时阻止圆锥角膜的进展。

[关键词] 圆锥角膜；硬性隐形眼镜；角膜交联治疗

[中图分类号] R772.2 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2016）10（b）-0032-05

[Abstract] Keratoconus characterized with keratectasia is a corneal degeneration primary disease， which leds to central cornea anterior bulging in the form of cone， myopia， astigmatism and even various impairment of vision. This disease always begins in the patients′ puberty， and the morbidity of it is 1/2000 relating to their sex， race or other reasons respectively. The direct reason causing the disease hasn′t been found， and the researchers study the reasons in the angles of hereditary susceptibility and biomechanics. Therefore this paper gives an analysis of the studies of the clinical features， pathogenesis， diagnosis and treatment of keratoconus， and find that corneal surface curvature measurement is the best way to diagnose keratoconus. Moreover paients who have the required vision could improve their vision and stop the progress of keratoconus in the way of wearing glasses or rigid gas-permeable， or accepting corneal crosslinking lamellar keratoplasty.

[Key words] Keratoconus； Rigid gas-permeable； Corneal cross-linking

圆锥角膜是一种以角膜扩张为特征，致角膜中央部向前凸出呈圆锥形及产生高度不规则近视散光和不同视力损害的原发性角膜变性疾病。首次对圆锥角膜及其分化扩张有系统的描述是1854年在诺丁汉大学进行的[1]。在易感因素以及外界环境的影响下可改变角膜的生理特点，从而导致圆锥角膜的形成。应当强调的是，年轻人的角膜状态是非常好的，易感性就只能是角膜曲率的变化。最常见的是原发性扩张性角膜变形，非对称表达[2]，该角膜变性的特征是角膜的中央部或者颞下部变薄[3]，在眼内压力的作用下，该区域向前凸起。导致近视和不规则的进展性散光，从而影响视力[4]。圆锥角膜大多在青春期发现，但也有特殊情况。典型的角膜变性可持续到40岁左右逐渐趋于稳定[4]。在发生单侧发生圆锥角膜时，对侧健康眼可以保持相对稳定的状态[4]。

1 发病机制

圆锥角膜的发病原因目前还不是很清楚，有多方面的因素存在。大量数据证明，圆锥角膜有遗传特点，大约13%的患者至少一个受其家族成员的影响[5]，现有几个基因已经确定与圆锥角膜的发生发展有关。另外，某些疾病也会伴随圆锥角膜的发生，包括过敏性皮肤病、21三体综合征、单体性X综合征、利伯先天性黑矇、结缔组织病、色素性视网膜炎、马凡综合征和二尖瓣脱垂[6]。长期佩戴软性隐形眼镜也是原因之一，其会造成角膜慢性缺氧，角膜细胞凋亡，最终角膜结构发生改变。在圆锥角膜疾病中引起的角膜变薄和由佩戴软性隐形眼镜引起的角膜变薄是有区别的。研究表明，在佩戴软性隐形眼镜的人群中，随着圆锥角膜基质细胞凋亡数量的增加，角膜的厚度和稳定性均有所下降，因为角质形成细胞为角膜基质的合成提供蛋白碱性物质和所需的胶原纤维[6-8]。角膜上皮厚度与性质的改变在圆锥角膜的发病中起决定性的作用，所以人们有理由相信控制角膜基质层的变薄是可以延缓病情发展的。

2 病理

有研究证实，角膜上皮层中央有不规则的改变、基底层变薄，甚至缺少bowman层，同时在其附近可检测到有角质成形细胞的凋亡[9-10]。体内共焦显微镜显示，降低鼻下神经密度的同时角膜敏感性和基底层上皮细胞密度也随之下降[11]，会出现基质层胶原流失和胶原纤维排列紊乱的情况。这会使角膜基质特别是中央前部基质减少的特别明显[12]。

3 临床指标

圆锥角膜的主要临床特点即角膜中央或周边不规则的变薄，出现顶突引起散光，眼部症状和角膜的变化迹象取决于疾病的严重程度。在疾病的早期阶段一般不出现临床症状，因此患者和眼科医生会忽视进行具体的检查[13-14]。该疾病的进展常表现为视力明显下降，患者视物出现双重或多重图像，特别是在黄昏和黑暗的环境中，并且不能用眼镜来改善。造成视力下降的原因很多，眼科医生也应该考虑进行详尽的检查来诊断该疾病。圆锥角膜的发展过程具有显著的个体差异，有时从没有症状的早期发展到手术期非常迅速，在中晚期阶段患者出现的标志，就是在角膜基质底部的上皮下可见弧形或圆形的含铁血黄素环（Fleischer环）[15]，另一个显著标志是Vogt条纹，在显微镜下看到角膜上有垂直和水平分布的细线，实际上是基质板层内皱褶增多引起，对眼球施加压力时可消失，晚期阶段的常见体征是角膜出现混浊和瘢痕[16]。显著的角膜混浊和瘢痕还可以在长期佩戴软性隐形眼镜后引起。

4 诊断

圆锥角膜通过测量角膜表面曲率（地形图）和厚度来确定诊断。在圆锥角膜的地形图中呈现出疾病的典型图案，在测量角膜厚度时发现了角膜顶点变薄的现象[17-18]。

通常情况圆锥角膜是被眼科医生意外发现的。当然，许多患者也会主动去找医生看病，他们怀疑自己患有该病，因为他们发现自己的眼镜经常不合适，存在缓慢渐进的视力恶化表现。大多数患者会有短期内近视和散光的增加，进一步发展会出现角膜表面不规则的情况。如果散光增加，可以利用眼镜来矫正，达到令人满意的视觉质量。但是导致视力下降的原因很多，眼科医生要排查圆锥角膜可能的原因，做出科学的诊断。存在不规则散光也可以通过佩戴硬性隐形眼镜（rigid gas-permeable，RGP）来改善视力。RGP相当于在表面不规则的角膜前加一个镜头，角膜与镜头之间充满泪液，从而使整个光学系统，包括RGP、角膜、房水、瞳孔、晶状体、玻璃体，达到最佳状态，可以在视网膜中央呈现一个几乎清晰的图像，这样就通过RGP来矫正角膜的不规则散光。

在对圆锥角膜进行任何治疗（例如胶原交联）之前，要用几周甚至几个月的时间观察角膜曲率的变化以排除假性圆锥角膜[14，19-20]。眼科常规检查裂隙灯，在圆锥角膜早期是无法做出辨别的。随着使用手动角膜曲率器来测量角膜曲率显示圆锥角膜有陡峭角膜曲率（曲率半径较短），该装置可以被用作简单的检查方法。在20世纪80年代中期成功创建普拉西多地形图（Videokeratographie）检查，第一时间测出角膜前表面曲率，同时也可以反映泪膜图像的轮廓，它只适用圆锥角膜有完整泪膜的情况下测量角膜中央曲率，但是周边角膜测量不到，它的测量范围是9 mm[21]。2003由Oculus公司的Wetzlar第一次提出Scheimpflug相机“Pentacam”[22]，在这个仪器的帮助下，可以测量整个角膜的厚度，前、后角膜表现的分析，还可以进行三维前房分析的角膜地形图。此相机适于圆锥角膜诊断和眼前段的成像。并且提出了ORBSCAN系统，博士伦[19]裂隙灯角膜地形图和超声波测厚仪的结合使用。通过比较不同的测量结果与标准数据的差别可以诊断圆锥角膜和它的早期形式，是目前最可靠的检测方法[22-23]。眼前段光学相干断层扫描[21，24]和超声测厚仪为该病的诊断也作出了宝贵的贡献，稳定期或进展期的圆锥角膜筛查既需要角膜曲率，又需要角膜厚度的相对测量。

近年来，随着圆锥角膜的生物力学测量装置被开发，使得它能够分析角膜生物力学的个体差异特性。特别是亚临床圆锥角膜的早期发现也需要考虑角膜生物力学。通过眼部反应分析仪（奥拉赖克特眼科器械，布法罗，美国）可确定体内角膜生物力学的参数。与另一设备，Corvis ST来测量眼压、角膜厚度和角膜生物力学的个体特性来进行系统的分析。

5 治疗

目前还没有能彻底治疗圆锥角膜的方法。但该疾病对视力的影响可以通过不同治疗方法来改善。只要能满足患者的视力达到光学矫正，不管在用眼镜或者RGP，都是一个很好的解决方案。但是，如果是一个不规则散光眼，进行性发展，并且用眼镜和RGP矫正不能达到满意的视觉质量时，在这种情况下，就要考虑用新开发的角膜交联（corneal cross-linking，CXL）进行治疗。

6 CXL治疗

对圆锥角膜的病理及发病机制的研究也在不断发展，Spoerl等是第一个用核黄素作为光敏剂和紫外线光在实验室中实现角膜胶原蛋白交联。加强角膜韧性已被证实，分别在猪和人类的角膜进行过实验。CKL治疗：使用370 nm波长的紫外线，激活核黄素（一种光敏感剂），使其转化成活性氧族，活性氧族再诱导角膜胶原纤维的氨基之间发生化学交联反应，使角膜胶原纤维直径增粗、提高角膜基质对多种降解酶作用的抵抗力等多重生物学效应，从而使角膜基质的机械强度增加。

因此，Wollensak等的第一个临床试验的结果由德累斯顿出版[25]。在3～47个月的随访中，圆锥角膜患者中有23个接受治疗并且病情停止进展。16只屈光不正的眼睛治疗结果显示屈光度平均减少2.01～1.14 D，这项研究的目的是确定CXL可以改变圆锥角膜的自然病程。CKL的并发症包括伤口愈合延迟、细菌或真菌感染、无菌性阿米巴角膜炎[26-32]、大疱性角膜炎以及诱发疱疹等。在400 μm左右的角膜基质层，经过CKL治疗后可出现明显的内皮细胞丢失现象[33]，治疗后还可能出现其他并发症，如持久性角膜水肿、角膜失代偿和眼前节结构损坏的迹象[34-36]，同时该治疗也有可能损坏角膜上皮干细胞，很明显，CXL治疗后出现的并发症是因为角膜的透明性和整体组织结构被破坏造成的。

Vazirani等[37]、Sorkin等[38]总结了当前CXL治疗的情况：通过实验室和临床研究可以确定的是CXL治疗可以延缓圆锥角膜的进展。精心计划的前瞻性随机临床实验有准确的病例调查，适当的措施和足够的随访量，其结果是可取的。CXL治疗的Ⅱ期和Ⅲ期临床试验目前仍在进行，有效性有待观察。目前圆锥角膜合理的治疗还没有达成共识，但是相关数据显示CXL治疗很大程度上减少了角膜移植的数量，提高了RGP的耐受性。同时也观察到角膜有角化损伤的现象，这表明CKL的效果可能是暂时性的。在其副作用方面，建议应该严格遵守测厚仪标准和CXL治疗的协议，预期效果和潜在风险都应该在治疗前和患者交待清楚，让患者自己做出选择。据目前所知，还没有在体内评估CXL的治疗对人角膜上皮干细胞的影响，所以在治疗过程中应该对角膜缘干细胞采取相应的保护措施，特别是圆锥角膜患者的角膜中央本身就存在细胞密度低的现象[23]。

7 光学矫正

在圆锥角膜早期阶段屈光状态的改变可以用眼镜来进行矫正。但是，随着疾病的发展，角膜形状渐渐发生改变，患者会有不规则散光的表现，只带眼镜已经不足以矫正。在这种情况下，有必要使用RGP，这是在圆锥角膜中最常用的隐形眼镜。两个大型研究表明，使用RGP会给人带来满意的效果[13-14]。RGP使不规则的角膜曲率得到显著改善，泪液可在角膜与眼镜之间进行良好的调节，并且日本名古屋的Menicon有限公司设计出一款十分受欢迎的粉色镜片。

然而，RGP在许多生理方面影响角膜。长期佩戴RGP会导致角膜变薄，曲率变大。当圆锥角膜患者的角膜中央出现混浊和瘢痕的严重情况下，使用RGP也不会改善患者的视力，此时，患者可以要求经验丰富的眼科医生实施穿透性角膜移植术来获得良好的视觉质量。

8 配戴RGP的并发症

RGP的磨损会对角膜产生机械性损伤、角膜缺氧等，对镜片的护理液产生免疫反应或毒性反应，佩戴不卫生出现感染，导致眼部疾病（例如干眼），甚至全身性疾病（例如糖尿病）。RGP使角膜基质变薄的现象可能取决于镜片破坏了角膜上皮的完整性导致的角质损失。目前有一点是达成共识的，佩戴RGP导致角膜细胞凋亡，由RGP引起的炎性介质释放刺激角膜表面可能是细胞数量减少的主要原因。通过收集共聚焦显微镜的检查结果以及长期佩戴RGP者自己的经验[13]，我们认为，20岁之前的圆锥角膜患者不适合佩戴RGP，因为角膜韧性还没达到最佳状态，过早佩戴RGP会使较薄的角膜更容易出现不规则变形的情况。

年轻患者在出现视觉缺陷时应尽可能用眼镜来进行矫正，避免用RGP加速不规则角膜的进展，诱发角膜中央混浊，达到需要角膜移植的阶段。出于同样的原因，如果是单眼圆锥更要尽可能长时间或者永久性佩戴眼镜来矫正[13]。并不是圆锥角膜患者要过早佩戴RGP来控制病情发展，可以先观察，有些个体在疾病的早期就处于静止状态，不再发展[4]。

9 小结

对于圆锥角膜患者如何治疗的问题，普遍认为，当患者存在不规则散光的情况时，RGP是不可缺少的改善视力的方法。但是，如果带眼镜矫正的视力就足够满足患者的视力需要，应该尽可能地使用眼镜来矫正，从而把长期佩戴RGP带来的副作用和并发症降到最少。未来将会证明，CXL处理或及时进行前板层角膜移植术对圆锥角膜长期治疗是否更加成功，还有待探索研究。

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