新型抗抑郁剂治疗癫痫后抑郁致QTc间期延长的临床研究

徐东升，徐德恩

[1.南通大学附属第三医院（无锡市第三人民医院），江苏 无锡 214041；2.江苏省无锡市第二人民医院神经内科，江苏 无锡 214002]

临床报道

新型抗抑郁剂治疗癫痫后抑郁致QTc间期延长的临床研究

徐东升1，徐德恩2

[1.南通大学附属第三医院（无锡市第三人民医院），江苏 无锡 214041；2.江苏省无锡市第二人民医院神经内科，江苏 无锡 214002]

目的探讨癫痫后抑郁患者使用新型抗抑郁剂所致QTc间期延长原因。方法评估58例癫痫后抑郁患者使用新型抗抑郁药物治疗后QTc间期延长的情况，并进行对症治疗，对其转归进行随访。结果共5例（8.62%）患者出现QTc间期延长，服用部分5-羟色胺再摄取抑制剂、去甲肾上腺素再摄取抑制剂类的发生率为6.67%～7.14%。而服用西酞普兰发生率最高且较严重，达到14.29%。大多数病例的QTc间期受影响较轻，3例（60.00%）服用抗抑郁剂的患者发生轻度QTc间期延长，仅予以临床观察，未予任何处理，QTc间期逐渐恢复至正常。结论新型抗抑郁剂治疗癫痫后抑郁患者可能会出现QTc间期延长，因此有必要定期监测QTc间期，发现QTc间期延长，及时对症治疗。

新型抗抑郁剂；癫痫；抑郁；QTc间期延长

癫痫是常见的神经系统疾病之一，有较高的患病率[1-3]，为大脑神经元细胞异常放电而引起的一过性、发作性的临床综合征，易导致患者出现抑郁症状。目前，抗抑郁药物是治疗癫痫后抑郁的主要策略之一，随着神经精神药理学研发技术的不断发展，一些新型抗抑郁药物不断问世，经过数年临床实践发现某些新型抗抑郁药物可能引起心电图校正QTc间期延长，而QTc间期延长可增加尖端扭转型室性心动过速（torsades de pointes，TdP）及猝死的风险，是药物心脏毒性的标志之一。目前国内癫痫后抑郁患者使用抗抑郁剂治疗发生QTc间期延长的相关研究较为罕见，本文很有必要探索新型抗抑郁剂对癫痫后抑郁患者QTc间期的影响，分析发病机制，为临床安全、合理使用抗抑郁剂提供正确、有价值的参考意见。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2007年1月-2015年12月无锡市第二人民医院的癫痫后抑郁患者的临床资料进行回顾性分析。所有入选患者均符合国际抗癫痫联盟制定的癫痫诊断标准[4-5]，并且符合《中国精神障碍分类与诊断标准（第3版）》抑郁症的诊断标准。排除标准：①既往有情感性精神障碍、精神发育迟滞、精神分裂症等精神疾病；②有酒精或药物性依赖；③对抗抑郁药物过敏；④入组前2周有抗抑郁剂用药史；⑤入院时合并抗心律失常药物、抗精神病药物等。

252例患者依照入组和排除标准进行了筛选，共有58例患者纳入最后的研究。其中，男性33例，女性25例；年龄20～81岁，平均（55.57±16.11）岁，新型抗抑郁剂使用情况见表1。

1.2 研究方法

本文采用历史性队列研究的方法。选取进入队列时间是开始用抗抑郁剂治疗的时间，观察的终点指标是用抗抑郁剂治疗后发生QTc间期改变的时间。编写特制病例调查表。一般研究项目包括姓名、性别、年龄、民族、婚姻状态、住址、联系方式、药物名称、药物剂量以及发生QTc间期延长情况。

表1 抗抑郁剂使用情况

1.3 心电图检查与心率测定

心电图检查应在同一天完成，所有患者检查前必须12 h禁食巧克力、咖啡等，患者于上午8∶00进行十二导联体表常规心电图检查，心电图QTc间期测定一律采用Ⅱ导联，测量从QRS复合波起始至T波终止。并采用Bazett’s公式计算出QTc间期的数值，即QTc=QT/R-R1/2（R-R表示心电图R-R间期）。QTc＞440 ms，则作为QTc间期延长标准[5]。心电图检查完成后，患者取平卧位，并停止交谈，测查者右手的二、三、四指端轻轻按放在患者桡动脉上，用秒表计时，测量1 min的动脉搏动次数作为心率。

2 结果

2.1 发生QTc间期延长的药物种类及情况

使用抗抑郁剂药物治疗期间，共有5例患者发生QTc间期延长，约占所有患者的8.62%。是各种新型抗抑郁剂引起QTc间期延长的情况见表2。

表2 各种抗抑郁剂引起QTc间期延长的发生率例（%）

2.2 引起QTc间期延长的药物剂量

氟西汀20mg，舍曲林50～100mg，西酞普兰20～40 mg，度洛西汀40 mg。

2.3 QTc间期延长的发生时间

在5例发生QTc间期延长的病例中，大部分患者在服药后1～4周出现QTc间期延长。其中第1～2周内发生3例，第2～3周内发生1例，第3～4周内发生1例。

2.4 发生QTc间期延长的年龄和性别分布

在已知性别的病例中，男性有1例，女性有5例，女性病例的数量明显多于男性。从年龄分布上可知，年龄最小的67岁，最大的78岁，均发生在60～80岁年龄段。

2.5 QTc间期延长的严重程度

QTc间期延长的严重程度：有4例QTc间期延长在450～460 ms范围，约占66.67%，有1例QTc间期延长在460～480 ms范围，约占16.67%，有1例QTc间期延长＞500 ms，约占16.67%，。

2.6 QTc间期延长的临床处理和转归

处理措施：QTc间期在450～460 ms的患者（氟西汀1例，西酞普兰1例，度洛西汀1例）未给予任何药物治疗，仅予临床观察，QTc间期逐渐恢复至正常；QTc间期在460～480 ms的病例（舍曲林1例）给予减少抗抑郁药剂量后QTc间期逐渐恢复正常；而QTc＞500 ms的病例1例，为西酞普兰组，为女性病例，QTc间期达520 ms，立即停用西酞普兰，观察2 d后QTc间期逐渐恢复正常。

3 讨论

有较多癫痫患者病后常出现抑郁状态，有较高的患病率[6-7]，可能与神经递质和脑组织结构异常有关[8]，如存在5-羟色胺和去甲肾上腺素分泌不足，并且存在额叶病变[9]，导致脑功能发生异常，明显影响患者的社会和生活功能[10-11]。而新型抗抑郁剂抗抑郁的机制是通过调节这些神经递质的分泌，使其在颅内达到相对平衡状态。与一些传统抗抑郁药物比较，新型抗抑郁剂在安全性和耐受性等方面有明显的改善，目前已成为抗抑郁的一线药物。但是一些新型抗抑郁剂具有心脏复极延长作用，称为QT间期延长综合征[12]，主要表现为QTc或QT间期延长，可引发室性心动过速、心室纤颤，甚至导致尖端扭转性型室性心动过速，患者可出现晕厥甚至猝死。

所有服用5-羟色胺再摄取抑制剂类以及部分去甲肾上腺素再摄取抑制剂类的抗抑郁药物的患者，出现QTc间期延长的时间大多数是在服药后的第1～4周内，并且大多数为中老年女性患者。QTc间期在450～460 ms的患者未给予任何药物治疗，仅予以临床观察，QTc间期自然恢复至正常范围内；QTc间期在460～480 ms的患者，给予抗抑郁药减量后QTc间期也逐渐恢复至正常范围。西酞普兰组有1例出现严重QTc延长，QTc间期达到510 ms，立即停西酞普兰，观察2 d后，QTc间期也恢复正常。这说明临床医生在使用抗抑郁剂治疗癫痫后抑郁的过程中，可发生QTc间期延长等不良事件，一旦出现明显副作用时，应及时更换药物，以缓解药物的副作用。本研究显示，新型抗抑郁剂治疗癫痫后抑郁的过程中，大多数抗抑郁剂组出现不同程度的QTc间期延长，服用5-羟色胺再摄取抑制剂（除西酞普兰组外）发生QTc间期延长比例大致为6%～7%，而服用西酞普兰发生QTc间期延长的比例则明显上升，超过14%，可见西酞普兰致QTc间期延长的副反应较为突出，与国内外的一些研究报道接近[13]。这说明癫痫后抑郁患者在服用一些新型抗抑郁剂治疗过程中，会出现QTc间期延长的不良反应事件，目前这个现象普遍存在。而在临床医疗实践中，多数患者，尤其是年老体弱的患者，会合并多种器质性疾病，如心脏病、呼吸系统疾病、神经系统疾病等，如果同时用多种药物综合治疗，这样发生QTc间期延长的概率可能会明显上升。故临床医生要特别关注新型抗抑郁剂致QTc间期延长的副作用。

目前新型抗抑郁药物所致QTc间期延长的机制不十分明确。可能的机制包括：①由于药物作用导致的LQTS最常见的原因为药物本身或其代谢的产物阻断了HERG基因编码的Ikr通道，造成外向钾电流减弱，使心室复极时间延长，最终导致TdP的发生[14-21]。②可能出现了缓慢性心律失常，并持续一定时间，随后引起不可逆转的早期心室电重构，如心室复极离散度增加、心室复极时程（QT间期）延长等。这为TdP等恶性室性心律失常的出现提供了电生理的基础，上述改变可能与参与心室复极的钾电流异常有关。③另外药物可降低Ikr电流，使复极发生延迟。可以导致心肌细胞内钙超载，增加延迟后除极发生，并可使Ikr阻滞剂作用明显增强，增加复极离散度。药物可使Iks电流减弱，复极储备能力明显降低，提高了恶性室性心律失常的发生率。

综上所述，在新型抗抑郁剂治疗癫痫后抑郁的过程中，患者可能会出现QTc间期延长，其中以西酞普兰较突出。所以，临床医生在临床实践中，应该重视QTc间期的动态变化，定期监测心电图等，以防止严重的心血管不良事件的发生。

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（申海菊 编辑）

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