全髋关节置换术后单用与联合应用抗骨质疏松药物的疗效对比研究*

高益，瞿玉兴，王斌，周祺，徐建达

（南京中医药大学附属常州市中医医院骨一科，江苏 常州 213000）

新进展研究

全髋关节置换术后单用与联合应用抗骨质疏松药物的疗效对比研究*

高益，瞿玉兴，王斌，周祺，徐建达

（南京中医药大学附属常州市中医医院骨一科，江苏 常州 213000）

目的对比研究全髋关节置换术后单用与联合应用抗骨质疏松药物对股骨假体周围骨质疏松的疗效。方法实验共纳入60例患者，随机分为单用药物（阿仑膦酸钠70 mg/周）组（18例）、联合用药（阿仑膦酸钠35 mg/周和阿法骨化醇）组（20例）、空白对照组（22例），术后1、12、24和48周利用双能X线检查假体周围骨密度（BMD）、血清骨碱性磷酸水平，以及血清Ⅰ型胶原N端肽水平，统计分析各组指标的差异。结果术后12、24和48周单用药物及联合用药组研究对象股骨距区域BMD基本稳定，高于空白对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。术后12、24和48周单用药物及联合用药组血清Ⅰ型胶原N端肽水平低于空白对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。结论单用阿仑膦酸钠、联合应用阿仑膦酸钠及阿法骨化醇可以有效地预防股骨假体周围骨量减少和BMD下降，尤其是在股骨距区域。联合用药可以降低阿仑膦酸钠的用量，疗效与标准计量相当。

全髋关节置换；股骨假体；抗骨质疏松；药物

股骨假体周围骨量减少和骨密度（bone mineral density，BMD）降低是全髋关节置换术（total hip arthroplasty，THA）后常见并发症，严重影响假体寿命及关节功能重建质量。据文献报道，假体周围骨量减少和BMD降低好发于股骨中段[1-3]，移植物的应力遮挡效应是导致假体周围BMD下降的重要原因[4]。还有研究表明，假体周围骨质溶解也会导致假体周围BMD下降。假体周围骨质溶解通常由以下机制产生：关节假体磨损产生的颗粒物，如聚乙烯颗粒、金属颗粒等在假体周围聚集，诱发局部免疫功能增强，破骨细胞增殖和活动增加，导致假体周围骨吸收增多[5]。因此减少破骨细胞活动，促进成骨作用是治疗假体周围骨量降低的基本原则。

近年来研究表明，全髋关节置换术后应用双膦酸盐治疗假体周围骨质疏松效果较好[6-8]。双膦酸盐可以有效抑制破骨细胞活动，减少骨吸收，提高绝经后妇女骨密度，降低骨折发生率。但是关于双膦酸盐的副作用报道也日渐增多，特别是可以引起下颌骨坏死。双膦酸盐的剂量、受试者年龄、原发的口腔疾病是下颌骨坏死发生的独立危险因素[9-10]。如何在保证疗效的前提下，减少双磷酸盐使用量是急需解决的问题。

阿法骨化醇是一种活性维生素D3，具有促进钙吸收与矿化，调节骨转换，提高肌肉功能等多重功能，可以有效地防治骨质疏松[11]。有研究证实，多重药物联合（阿仑膦酸钠与阿尔法骨化醇）对绝经后骨质疏松的疗效优于单纯应用双膦酸盐[12]。因此本研究将应用联合阿法骨化醇，减少双膦酸盐用量的方案，对比与常规单用双膦酸盐方案对假体周围骨质疏松的疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2010年1月-2012年12月在本院骨科就诊的患者64例。其中，女性51例，男性13例。纳入标准：均为股骨颈骨折，行接受初次全髋关节置换术。排除标准：①术前接受系统性骨质疏松治疗；②双侧全髋关节置换或者合并其他关节置换；③严重的原发性疾病和其他系统疾病。本研究方案通过本院伦理委员会批准，研究相关内容获得患者及家属的知情同意。见图1。

图1 研究对象纳入流程示意图

1.2 分组与干预

实验对象被随机分为单用药物组、联合用药组和空白对照组。手术方法：3组患者均由同一术者主刀，术前完善相关检查。积极治疗基础疾病，行标准后侧入路关节置换，患者侧卧位，切口起自髂后上棘下方约5 cm，沿臀大肌方向至股骨大转子后缘，继转向股骨干方向，向下延伸约5 cm。切开阔筋膜，分离臀大肌，沿臀大肌肌纤维方向切开臀大肌后并拉开，显露梨状肌窝和外旋肌群，切断外旋肌群，可保留部分股方肌，分离后切开关节囊后即可进行髋臼及股骨端的处理，常规方法进行关节置换。患者均应用同种生物型假体及同种髋臼假体（生厂商：美国强生公司），高交联聚乙烯衬垫（生厂商：美国强生公司），术后予以抗凝、镇痛、消肿、补液及抗感染等治疗，密切观察患者术后变化，术后早期进行功能锻炼。

术后第1天起，单用药物组予以阿仑膦酸钠片（杭州默沙东制药公司）口服，70 mg/次，1次/周[13]。联合用药组予以阿仑膦酸钠口服，35 mg/周（半片）；阿法骨化醇软胶囊（昆明贝克诺顿制药公司）口服，1μg/d。空白对照组无特殊干预。

1.3 检测指标

1.3.1 基线数据利用门诊、住院病历及其他临床资料，统计分析入组研究对象年龄，性别，体重指数（body mass index，BMI），以及既往史等一般基线资料，对比实验组和对照组基线资料差异。

1.3.2 影像学检查使用双能X线设备测量骨密度BMD（美国GE公司）。术后1周测量股骨假体周围BMD作为基线数值，以后依次测量各组患者术后12、24和48周假体周围骨密度。将股骨区域分为7个感兴趣区域（regions of interest，ROIs），双能X测量数据均由相同影像医师完成。术后48周根据术后影像，按照BROWN等[14]的分类标准评估假体组件匹配及假体松动情况。见图2。

图2 股骨假体周围骨密度测量ROIs区域示意图

1.3.3 实验室检查将术前骨转换相关指标数值作为基线数值，依次测量术后12、24和48周骨转换指标。骨源性碱性磷酸酶（bone-specialalkaline phosphatase，BAP）作为骨形成的标志物，血清Ⅰ型胶原酶N端肽（N-terminal telopeptides of type-1 collagen，NTx）作为骨吸收的标志物，晨间收集外周血样本（排除生物周期干扰）。

1.4 统计学方法

采用SPSS 20.0统计软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，假体周围骨密度及骨转换指标的变化均以基线数据为参照，进行百分比转换，两两比较用t检验。多组计量资料比较时，先进行方差齐性检验，若方差齐，认为组间均数按检验水准有差异者，进一步用Student-Newman-Keuls检验进行均数间两两比较，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线资料

研究期间，单用药物组2例患者和联合用药组2例患者因为依从性较差退出研究，最终18例患者入单用药物组，20例患者入联合用药组，22例患者入空白对照组。3组患者年龄、骨密度、BMI、腰椎BMD及股骨BMD间比较，经方差分析，差异无统计学意义。药物应用期间未观察到明显不良反应。见表1。

表13 组患者术前基线资料（±s）

表13 组患者术前基线资料（±s）

组别年龄/岁BMI/（kg/m2）股骨BMD/（g/cm2）空白对照组（n=18）64.0±10.023.6±5.30.5±0.10.9±0.2单用药物组（n=20）65.0±8.024.3±5.00.5±0.10.9±0.2联合治疗组（n=22）65.0±9.025.1±3.70.6±0.10.9±0.3 F值0.0820.5230.2810.001 P值0.9250.5990.7580.999腰椎BMD/（g/cm2）

2.2 股骨假体周围相对骨密度变化

2.2.1 股骨假体周围不同区域各时间点各组骨密度变化空白对照组、单用药物组及联合用药组研究对象术后股骨和髋部假体固定位置良好，骨内生长良好。ROI1区域术后各组不同时间点骨密度比较，差异无统计学意义，但各时间点各组骨密度比较，差异有统计学意义，联合用药组高于空白对照组、单用药物组（F=9.520、5.760和11.350，P=0.000、0.005和0.000）。ROI2区域仅单用药物组术后各时间点骨密度比较，差异有统计学意义（F=3.430，P=0.039），术后该组骨密度较术前下降，随时间推移不断上升。该区域仅术后48周时3组骨密度比较，差异有统计学意义（F=4.430，P=0.016）。ROI3区域仅单用药物组术后各时间点骨密度比较，差异有统计学意义（F= 3.640，P=0.033），术后该组骨密度较术前下降，随时间推移不断上升。该区域仅术后12周时3组骨密度比较，差异有统计学意义（F=5.600，P=0.006），联合用药组高于其余组别。ROI4区域术后各组不同时间点骨密度比较，差异无统计学意义；3组术后12和48周骨密度比较，差异有统计学意义（F=7.300和4.240，P=0.002和0.019），单用药物组均高于其他组别。ROI5区域术后单用药物组、联合药物组各时间点骨密度比较，差异有统计学意义（F=6.720和7.040，P=0.002），术后两组骨密度均持续上升；3组术后24周骨密度比较，差异有统计学意义（F=6.150，P= 0.004）。ROI6区域各组各时间点骨密度比较，差异无统计学意义。ROI7区域各组不同时间点骨密度比较，差异无统计学意义，术后12、24和48周时，空白对照组、单用药物组及联合药物组骨密度比较，差异有统计学意义（F=4.660、3.880和5.710，P=0.013、0.026和0.006）。见表2。

2.2.2 股骨假体周围不同区域骨密度变化分组分析①空白对照组：术后12周时股骨假体周围所有ROI区域均已出现骨量较少，BMD降低。术后24和48周BMD呈下降趋势。股骨内侧近端区域（ROI7）BMD降低最为明显，分别为（82.0±15.5）%（12周）、（78.7± 18.5）%（24周）和（73.2±15.5）%（48周），经t检验，差异有统计学意义（ROI7 vs ROI3：t=6.147，P=0.000；ROI7 vs ROI4：t=6.434，P=0.000；ROI7 vs ROI5：t= 6.629，P=0.000；ROI7 vs ROI6：t=4.500，P=0.000），提示48周时ROI7的BMD低于ROI3～6，其中ROI7

的骨密度降低最显著，呈持续下降趋势（见图3）。②单用药物组：术后12周时股骨假体周围所有ROI区域均出现轻度骨量下降，术后48周时ROI 2～6等5个区域BMD有所回升，分别增加到（97.7±7.1）%（ROI2）、（102.8±13.6）%（ROI3）、（105.9±9.6）%（ROI4）、（103.4±8.8）%（ROI5）和（102.0±11.6）%（ROI6）。ROI7的BMD在术后持续降低，分别为（94.1±17.0）%（12周）、（90.7±15.5）%（24周）和（91.8±20.9）%（48周）术后48周ROI6骨密度稍有上升，ROI7骨密度出现降低，但是与其他区域比较，差异无统计学意义（见图4）。③联合用药组：仅股骨假体周围ROI7的BMD发生下降，分别为（96.4±13.8）%（12周）、（91.2±13.0）%（24周）和（88.4±16.9）%（48周），经方差分析，差异无统计学意义（F=1.690，P=0.194），提示3周ROI7区域的BMD值比较，差异无统计学意义（见图5）。

表2 各组股骨假体周围不同区域各时间的骨密度变化（%±s）

表2 各组股骨假体周围不同区域各时间的骨密度变化（%±s）

组别术后1周术后12周术后24周术后48周F值P值ROI1空白对照组100±086.7±8.385.6±12.782.3±11.90.7600.472单用药物组100±097.7±12.494.6±5.795.8±7.10.4700.629联合用药组100±097.8±5.095.9±10.896.4±11.30.2400.789 F值0.0009.5205.76011.350 P值1.0000.0000.0050.000 ROI2空白对照组100±089.8±9.189.5±18.089.8±14.40.0000.996单用药物组100±092.4±6.594.6±5.797.7±7.13.4300.039联合用药组100±095.9±8.993.9±6.198.1±6.41.9800.147 F值0.0002.7701.1904.430 P值1.0000.0710.3130.016 ROI3空白对照组100±093.9±5.696.7±5.097.5±6.41.9800.148单用药物组100±094.6±6.898.9±6.8102.8±13.63.6400.033联合用药组100±099.2±4.098.9±5.0100.8±4.21.1700.316 F值0.0005.6000.9501.770 P值1.0000.0060.3930.180 ROI4空白对照组100±096.4±3.198.3±5.698.3±5.80.8700.425单用药物组100±0102.0±6.0102.0±5.9105.9±9.61.8700.164联合用药组100±0100.6±4.0101.7±4.2103.3±8.31.1900.312 F值0.0007.3002.8604.240 P值1.0000.0020.0660.019 ROI5空白对照组100±094.8±7.397.0±5.099.4±6.42.4000.101单用药物组100±096.3±4.299.7±4.0103.4±8.86.7200.002联合用药组100±097.5±3.9101.4±2.8101.1±5.87.0400.002 F值0.0001.3206.1501.500 P值1.0000.2760.0040.231 ROI6空白对照组100±093.1±9.194.5±14.295.0±13.50.1100.894单用药物组100±098.6±6.899.2±11.0102.0±11.60.6500.523联合用药组100±096.4±7.896.1±10.295.9±12.20.0100.987 F值0.0002.3100.7901.880 P值1.0000.1090.4600.162 ROI7空白对照组100±082.0±15.578.7±18.573.2±15.51.3500.268单用药物组100±094.1±17.090.7±15.591.8±20.90.1900.830联合用药组100±096.4±13.891.2±13.088.4±16.91.6900.194 F值0.0004.6603.8805.710 P值1.0000.0130.0260.006

图3 空白对照组术后股骨假体周围骨密度变化（±s）

图4 单用药物组术后股骨假体周围骨密度变化（±s）

图5 联合用药组术后股骨假体周围骨密度变化（±s）

2.3 实验室检查

2.3.1 血清NTx相对水平单用药物组、联合用药组及空白对照组在术后12、24和48周收集外周血，测量血清NTx相对水平，采用重复测量数据的方差分析结果：①不同时间3组间血清NTx相对水平比较，差异有统计学意义（F=21.620，P=0.000）。②3组研究对象血清NTx相对水平在术后不同时间比较，差异有统计学意义（F=17.640、12.440和51.610，P=0.000），联合用药组血清NTx相对水平低于空白对照组和单用药物组。③3组研究对象血清NTx相对水平变化趋势，差异有统计学意义（F=71.680，P=0.000），其中随着时间推移，空白对照组血清NTx相对水平有所波动，两组差异无统计学意义。见表3和图6。

表33 组各时间血清NTx相对水平（%±s）

表33 组各时间血清NTx相对水平（%±s）

组别术后12周术后24周术后48周F值P值空白对照组（n=18）116.3±2.0106.4±3.5109.4±2.571.6800.000单用药物组（n=20）86.7±19.786.7±24.675.9±3.32.3200.107联合用药组（n=22）86.2±22.281.8±14.379.3±17.70.8400.435 F值17.64012.44051.610 P值0.0000.0000.000

图6 术后不同时间各组相对血清NTx水平变化趋势

2.3.2血清BAP相对水平单用药物组、联合用药组及空白对照组在术后12、24周和48周收集外周血，测量血清BAP相对水平，采用重复测量数据的方差分析结果：①不同时间3组间血清BAP相对水平比较，差异有统计学意义（F=37.254，P=0.000）。②3组血清BAP相对水平在术后不同时间点比较，差异有统计学意义（F=8.460、12.300和13.320，P=0.0000），联合用药组血清BAP相对水平低于空白对照组和单用药物组。③3组血清BAP相对水平变化趋势比较，差异无统计学意义（P＞0.05），其中随着时间推移，3组血清BAP相对水平均有所下降。见表4和图7。

表43 组各时间血清BAP相对水平（%±s）

表43 组各时间血清BAP相对水平（%±s）

组别术后12周术后24周术后48周F值P值空白对照组（n=18）121.8±32.4 122.7±34.3 112.1±36.60.4900.616单用药物组（n=20）105.1±39.892.1±32.495.4±32.90.7100.497联合用药组（n=22）80.6±20.971.3±31.563.0±23.12.6100.082 F值8.46012.30013.320 P值0.0010.0000.000

图7 术后不同时间各组相对血清BAP水平变化趋势

3 讨论

本研究结果提示，在ROI7（股骨内侧近端区域）术后各组各时期BMD降低和骨量减少较为明显，其中空白对照组ROI7区域的BMD值低于ROI3～6区域。阿仑膦酸钠及阿仑膦酸钠联合应用阿法骨化醇可以有效预防假体周围BMD降低。联合用药可以减少阿仑膦酸钠的用量（半量），而预防假体周围骨质疏松的效用无明显改变。

本研究系统报道初次髋关节置换术后（生物型假体），联合应用阿仑膦酸钠，以及阿法骨化醇防治假体周围骨质疏松的疗效，在国内尚属首例报道。本研究结论与国外THA假体周围BMD相关研究的结论较为一致[15]。联合应用阿仑膦酸钠、阿法骨化醇治疗效果与单用双膦酸盐效果相当，术后假体周围多个区域出现多时间点3组骨密度差异，术后12、24和48周股骨假体周围BMD值高于空白对照组，特别在ROI1和ROI7区域，可以有效缓解该区域骨量丢失以及骨密度下降。阿法骨化醇，是维生素D3的活性形式，1，25（OH）2D3的代谢产物，该药物具有多种功效，在国内外被广泛应用于绝经后骨质疏松的防治，以及骨质疏松疾病的治疗，已被纳入相关指南[16-17]。近年来基础实验研究报道，阿法骨化醇可以有效地预防骨量减少，提高卵巢切除术后大鼠股骨的力学载荷和骨质骨量[18]。阿法骨化醇可以提高阿仑膦酸钠对去势动物的骨密度，以及骨强度的保护作用[19]。本研究结果与上述研究一致。

另外，越来越多的报道提示，双磷酸盐过度使用可能导致下颌骨坏死、严重肌肉骨骼痛、消化道症状以及肾功能减退等病症，其中下颌骨坏死与使用者年龄、性别，以及用药剂量剂型等危险因素相关。本研究中予以口服阿仑膦酸钠，可以减少静脉注射造成的不良反应增多。联合用药组的治疗效果与单用药物组相当，而其中阿仑膦酸钠剂量为单用的半量，提示联合用药可以降低双膦酸盐用量，可以一定程度上降低不良反应的发生，该用药方案值得临床推广应用。

血清NTx的下调表达反映双膦酸盐对破骨细胞的抑制作用，是一种临床常用的骨吸收生化指标[20]。本研究结果提示，术后12、24和48周联合用药组和单用药物组NTx的表达水平低于空白对照组，提示空白对照组骨吸收程度高于其余两组，从生化水平反映骨量减少，与上述结论一致。术后24周时单用药物组血清BAP的水平低于空白对照组。文献报道，在阿仑膦酸钠治疗期间，NTx水平先行下降，随后出现血清BAP的水平下降，NTx下降程度与BMD降低密切相关[21]。本研究中联合用药组术后12周时BAP水平低于其他组，其血清BAP下降时间点较文献报道提前，考虑这种趋势有利于BMD的长期稳定，需要进一步研究阐明相关规律。

本实验存在以下几点不足：①研究样本量较少，研究人群较为单一，进一步实验需要进行多中心大样本研究，验证及加强本研究结论。②随访时间较短，将继续随访本研究入组研究对象，观察相关治疗方案长期应用的安全性和有效性。

综上所述，本研究提示单纯应用阿仑膦酸钠和联合阿法骨化醇应用均可以防止全髋关节置换术后假体周围骨密度的降低，尤其是对股骨内侧近端区域。联合应用抗骨质疏松药物可以降低阿伦磷酸钠的使用量，上述应用值得推广。

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（童颖丹 编辑）

Effectiveness of single or combined application of antiosteoporosis drugs against bone mineral density loss around femoral implants after total hip arthroplasty*

Yi Gao,Yu-xing Qu,Bin Wang,Qi Zhou,Jian-da Xu
(Department of Orthopedics,Changzhou Hospital of Traditional Chinese Medicine,Nanjing University of Traditional Chinese Medicine,Changzhou,Jiangsu 213000,China)

Objective To investigate the effectiveness of Alendronate monotherapy and combined therapy of Alendronate and Alfacalcidol for bone mineral density(BMD)preservation around femoral implants after primary total hip arthroplasty(THA).Methods This study series included 60 patients who were classified into monotherapy(Alendronate alone 70 mg/w,n=18),combined-therapy(Alendronate 35 mg/w and Alfacalcidol, n=20)and non-medication(n=22)groups.The periprosthetic BMD and profile of the biochemical markers such as bone-specific alkaline phosphatase and serum N-terminal telopeptides of type 1 collagen(NTX)were measured at 1,12,24 and 48 weeks after surgery and compared between the groups.Results The BMD values of the region of the calcar in the monotherapy and combined-therapy groups were basically stable and significantly higher than those of the non-medication group at each measurement period(P＜0.05).The plasma level of NTX in the monotherapy and combined-therapy groups was significantly lower than that in the nonmedication group at each measurement period(P＜0.05).Conclusions The monotherapy and combined-therapy regimens can significantly prevent periprosthetic BMD loss around femoral implants,most notably in the calcar.The effectiveness of half-dose Alendronate in combined-therapy is similar to that of whole-dose Alendronate therapy.

total hip replacement;femoral prosthesis;anti-osteoporosis;drug

R687.4

B

10.3969/j.issn.1005-8982.2016.23.017

1005-8982（2016）23-0082-07

2016-04-06

常州市高层次卫生人才培养工程基金（No：2016CZBJ049）

瞿玉兴，E-mail：qrigZHAO9099@163.com