早期宫颈癌不良预后与淋巴结比率的相关性研究*

徐荣，赵红霞，张虹，刘世英，刘俊茹，蔡友治

（1.天津市第四中心医院妇产科，天津 300140；2.天津市中心妇产科医院妇瘤科，天津 300199；3.浙江省第一医院骨科，浙江 杭州 310003）

临床论著

早期宫颈癌不良预后与淋巴结比率的相关性研究*

徐荣1，赵红霞1，张虹2，刘世英1，刘俊茹1，蔡友治3

（1.天津市第四中心医院妇产科，天津 300140；2.天津市中心妇产科医院妇瘤科，天津 300199；3.浙江省第一医院骨科，浙江 杭州 310003）

目的探讨淋巴结比率对早期宫颈癌患者预后的意义。方法回顾性分析2007年1月-2010年6月该院收治的80例宫颈癌患者的临床资料。比较患者不同淋巴结比率（LNR）的无进展生存期（PFS）（LNR≤0.066或＞0.066）和总生存期（OS）（LNR≤0.0766或＞0.076）的差异。对可能影响患者PFS和OS的病理参数，包括浸润深度（≤11 mm或＞11 mm）、切缘（阳性或阴性）、放疗（有或无）、化疗（有或无）及LNR进行比较。结果LNR≤0.066患者的无复发生存率下降较LNR＞0.066患者缓慢。而LNR≤0.076患者的生存率下降较＞0.076患者缓慢。经多因素分析，可知切缘阳性和LNR＞0.066为较差PFS的危险因素（HR=3.932和2.957，P=0.001和0.012）。切缘阳性和LNR＞0.076为较差OS的危险因素（HR=5.191和2.942，P=0.002和0.021），而辅助放射治疗则与较好的OS相关，为保护因素（HR=0.175，P=0.015）。结论较高的LNR与患者的不良预后密切相关。切缘阳性为患者不良预后的危险因素，对于该类患者应给与更多的重视。

淋巴结比率；早期宫颈癌；预后

目前普遍认可，采用根治性子宫切除联合盆腔淋巴结清扫术即可使早期宫颈癌患者获得良好的预后，但是部分患者有切缘阳性、淋巴结转移等因素的存在，仍有较高的复发风险[1]。其中淋巴结转移是影响患者的无进展生存期（progression free survival，PFS）和总生存期（overall survival，OS）的独立因素[2]。因此，了解患者的淋巴结的转移情况对评估患者预后和制定早期宫颈癌患者的辅助治疗有重要意义。阳性淋巴结占总切除淋巴结的比率，即淋巴结比率（lymph node ratio，LNR），已被证实是胰腺癌、胃癌、乳腺癌等癌症患者生存情况的独立预测因素[3]。如今越来越多的医师使用LNR评估妇科恶性肿瘤的预后。以往也有研究报道，LNR与宫颈癌患者的生存情况的关系，但由于入选患者包含各个分期和术前接受过放化疗的患者，使其结果受到怀疑[4]。因此，本研究仅对早期宫颈癌患者的LNR与PFS和OS，以及LNR与切缘阳性等重要病理因素的相关性进行分析，了解LNR对早期宫颈癌患者预后评估的意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2007年1月-2010年6月本院收治的80例宫颈癌患者的临床资料。入选标准如下[5]：①经病理检查确诊为宫颈癌；②按国际妇产科联盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）分期标准为ⅠA～ⅡB；③接受广泛性子宫切除术+盆腔淋巴结清除术；④术前经CT、胸片等检查排除腹腔、肺部等远处转移；⑤首次治疗即在本院进行且临床病例资料完整；⑥随访时间＞5年；⑦无合并其他恶性肿瘤或严重肝、肾功能异常等疾病；⑧无腹部手术史或放疗、化疗病史。

1.2 方法

患者的手术方式均为广泛全子宫切除+盆腔淋巴结清除术[6]。盆腔淋巴结清除术的切除范围：上边界为髂内动脉和髂外动脉相交处上约3 cm；下边界为旋髂深静脉与髂外动脉交叉处；外侧边界清除至腰肌的表面；而内侧边界则达输尿管；底部清除至闭孔神经的表面[7]。手术整块切除淋巴结包括双侧闭孔淋巴结、髂总淋巴结、髂外淋巴结、髂内淋巴结及腹股沟深淋巴结5组。切除的淋巴结送病理科进行检查。对术后病理提示切缘阳性、淋巴结转移阳性、宫旁浸润等复发高危因素存在的患者给予术后放疗和/或化疗等辅助治疗[8]。

根据病理检验结果计算患者的LNR，依据FLEMING等[9]的报道，按最佳LNR分界点，对患者的PFS（LNR≤0.066或＞0.066）和OS（LNR≤0.076或＞0.076）进行比较。对可能影响患者PFS和OS的病理参数，包括浸润深度（≤11 mm或＞11 mm）、切缘（阳性或阴性）、放疗（有或无）、化疗（有或无）及LNR进行比较，了解危险因素[9]。

1.3 统计学方法

采用SPSS 13.0统计软件进行数据分析，用Kaplan-Meier法对不同LNR患者的PFS和OS进行比较。用Log-Rank检验分析比较不同病理参数划分的患者5年PFS和OS比率的差异，将差异有统计学意义的因素进一步用Cox回归模型进行多因素分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同LNR患者的PFS和OS

对患者按LNR≤0.066或＞0.066进行划分，并将PFS进行绘图，可见LNR≤0.066患者的无复发生存率下降较LNR＞0.066患者缓慢。而按照LNR≤0.076或＞0.076将患者进行划分，并把其OS进行绘图，可见LNR≤0.076患者生存率下降较＞0.076患者缓慢。见图1、2。

图1 不同LNR患者的PFS

图2 不同LNR患者的OS

2.2 影响宫颈癌PFS和OS的病理因素

对患者的浸润深度、切缘是否阳性、是否放疗或化疗、LNR等病理参数进行单因素分析，发现浸润深度＞11 mm、切缘阳性和LNR＞0.066为较差PFS的影响因素（P=0.048、0.014和0.000），切缘阳性、无放疗、LNR＞0.076均为较差OS的影响因素（P=0.010、0.007和0.001）。见表1。

表1 患者一般资料

表2 宫颈癌患者PFS和OS影响因素的单因素分析

以浸润深度＞11 mm、切缘阳性和LNR＞0.066为自变量，PFS为因变量进行多因素分析，显示只有切缘阳性和LNR＞0.066确定为较差PFS的危险因素（HR=3.932和2.957，P=0.001和0.012）。以切缘阳性、放疗、LNR＞0.076为自变量，OS为因变量进行多因素分析，显示切缘阳性和LNR＞0.076为较差OS的危险因素（HR=5.191和2.942，P=0.002和0.021），而辅助放射治疗则与较好的OS相关，为保护因素（HR=0.175，P=0.015）。见表2、3。

表3 宫颈癌患者PFS和OS影响因素的多因素分析

3 讨论

淋巴结是否有转移对肿瘤患者进行准确的预后评估极其重要。有研究表明，淋巴结转移是影响早期宫颈癌患者PFS和OS的一个重要因素[10]。但是以往对于淋巴结转移与早期宫颈癌预后的回顾性分析多注重于是否有淋巴结阳性、转移至腹主动脉淋巴结旁淋巴结链的数量等[11-13]。但有研究对妇科肿瘤进行前瞻性研究发现，随着阳性淋巴结的数目增加，复发的风险并无增加，对ⅠB期鳞状细胞子宫癌的患者进行的研究，显示在1、2和≥3个阳性淋巴结患者的复发风险比较，差异无统计学意义[14]。由于阳性淋巴结数量的确定受手术切除及病理诊断等因素影响，而有较大误差，如果清除的淋巴结数量较少，会导致无法准确计算阳性淋巴结的数量或是对肿瘤进行明确分期[15]。所以越来越多医师使用LNR对肿瘤患者的预后进行评估。以往有研究报道LNR与宫颈癌患者的生存情况，但由于入选患者包含各个分期和术前接受过放化疗的患者，晚期患者的入选可能影响其有关预后的研究结果[16]。因此本研究选取早期宫颈癌且术前并未接受放、化疗等治疗的患者，以观察LNR对早期宫颈癌患者预后的评估作用。

本研究结果显示，LNR≤0.066患者的无复发生存率下降较LNR＞0.066患者缓慢。而LNR≤0.076患者的生存率下降较LNR＞0.076患者缓慢。经多因素分析，得到切缘阳性和LNR＞0.066为较差PFS的危险因素。切缘阳性和LNR＞0.076为较差OS的危险因素，而辅助放射治疗则与较好的OS相关。可见在Ⅰ、Ⅱ期宫颈癌患者中，LNR的高者复发风险较高，术后的生存时间也较低。以往有报道对非小细胞肺癌患者进行研究，发现随着患者LNR的升高，3年OS和PFS均降低[15]。可见LNR的高低与肿瘤患者的预后密切相关。手术时，应避免过多手术范围太大造成术后严重并发症。如果患者的病变严重，累及周围组织的范围则较大，发生切缘阳性的概率会相应地增大。切缘阳性则病灶残留的概率较大，而切缘阳性又是宫颈疾病术后复发的危险因素，因而切缘阳性是患者较差PFS和OS的危险因素，这也提示手术者在确定手术范围时应充分考虑患者的病变范围，尽量在不过多切除导致严重并发症的同时，彻底切除病灶。而辅助放疗可在术后弥补手术治疗的不足，尤其对于病灶清除有所残留的患者可达到术后继续治疗的目的，抑制残留病灶继续生长，延长患者的生存时间。因此本研究中辅助放疗有助于患者获得较好的OS。

本研究着重于LNR对PFS和OS的影响，以及影响预后的相关病理因素，对于围手术期的并发症并未进行统计分析，尤其辅助放化疗的患者术后并发症可能较多，会对患者的术后生活质量产生较大的影响，这是本研究的局限性，进一步研究可对围手术期的并发症及患者术后的生活质量评估进行统计分析。且本研究为回顾性分析，病例数有限，今后笔者将进一步开展更多病例的前瞻性研究，为了解LNR对患者的预后评估作用及制定辅助治疗等方面提供更好的依据。

综上所述，较高的LNR与患者不良预后密切相关，切缘阳性为患者不良预后的危险因素，对于该类患者应给与更多的重视。

[1]ZHANG W,TIAN X,MUMTAHANA F,et al.The existence of Th22,pure Th17 and Th1 cells in CIN and cervical cancer along with their frequency variation in different stages of cervical cancer[J].BMC Cancer,2015,15(1):717.

[2]陶久梅,王艳,朱姝,等.甲状腺乳头状癌颈部淋巴结转移规律及影响因素分析[J].临床耳鼻咽喉头颈外科杂志,2014,12:859-861.

[3]LEE C C,HO H C,SU Y C,et al.The prognostic ability of log odds of positive lymph nodes in oral cavity squamous cell carcinoma[J].Medicine(Baltimore),2015,94(27):DOI:10.1097/MD.00 00000000001069.

[4]CHEN Y,ZHANG L,TIAN J,et al.Significance of the absolute number and ratio of metastatic lymph nodes in predicting postoperative survival for the International Federation of Gynecology and Obstetrics stage IA2 to IIA cervical cancer[J].Int J Gynecol Cancer,2013,23(1):157-163.

[5]陈杰,江波,王平.宫颈癌放射治疗进展[J].国际肿瘤学杂志, 2014,41(3):223-225.

[6]CHONG G O,JEONG S Y,PARK S H,et al.Comparison of the prognostic value of f-18 pet metabolic parameters of primary tumors and regional lymph nodes in patients with locally advanced cervical cancer who are treated with concurrent chemoradiotherapy[J].PLoS One,2015,10(9):23.

[7]李燕,王銮虹,朱安娜,等.ⅠB1～ⅡB期宫颈癌盆腔淋巴结转移的分布特点及其对预后的影响[J].实用妇产科杂志,2013,29(8): 598-602.

[8]ALFARO K M,GAGE J C,ROSENBAUM A J,et al.Factors affecting attendance to cervical cancer screening among women in the paracentral region of El salvador:a nested study within the CAPE HPV screening program[J].BMC Public Health,2015,15(1): 1058.

[9]FLEMING N D,FRUMOVITZ M,SCHMELER K M,et al.Significance of lymph node ratio in defining risk category in nodepositive early stage cervical cancer[J].Gynecol Oncol,2015,136(1): 48-53.

[10]HENDERSON M A,BURMEISTER B H,AINSLIE J,et al.Adjuvant lymph-node field radiotherapy versus observation only in patients with melanoma at high risk of further lymph-node field relapse after lymphadenectomy(ANZMTG 01.02/TROG 02.01): 6-year follow-up of a phase 3,randomised controlled trial[J]. Lancet Oncol,2015,16(9):1049-1060.

[11]魏林珍,王海琳,录亚鹏,等.中国人群HLA-DRB1基因多态性与宫颈癌易感性的Meta分析[J].实用预防医学,2014,21(3):264-267.

[12]杨霞,李玉芝.宫颈癌术后辅助放化疗的研究进展[J].中华全科医学,2014,8:1319-1321.

[13]LEISCHING G,LOOS B,BOTHA M,et al.Bcl-2 confers survival in cisplatin treated cervical cancer cells:circumventing cisplatindose-dependenttoxicityandresistance[J].JTransl Med,2015,13(1):328.

[14]CHEN Y,ZHANG L,TIAN J,et al.Combining the negative lymphnodes count withthe ratio of positiveandremoved lymph nodes can better predict the postoperative survival in cervical cancer patients[J].Cancer Cell Int,2013,13(1):6.

[15]李跃,孙冰生,张真发,等.非小细胞肺癌淋巴结阳性率与预后的临床分析[J].中华医学杂志,2011,91(24):1682-1686.

[16]SUZUKI K,SHINBO A,HANDO M,et al.Management of cervical cancer stageⅠB during pregnancy[J].Gan To Kagaku Ryoho,2015,42(9):1123-1125.

（童颖丹 编辑）

Relationship between poor prognosis of early cervical cancer and lymph node ratio*

Rong Xu1,Hong-xia Zhao1,Hong Zhang2,Shi-ying Liu1,Jun-ru Liu1,You-zhi Cai3
(1.Department of Obstetrics and Gynecology,Tianjin Forth Center Hospital,Tianjin 300140, China;2.Department of Gynecological Tumors,Tianjin Central Hospital of Gynecology Obstetrics,Tianjin 300199,China;3.Department of Orthopedics,the First People's Hospital of Zhejiang Province,Hangzhou,Zhejiang 310003,China)

Objective To explore the significance of lymph node ratio(LNR)in the prognosis of patients with early-stage cervical cancer.Methods Clinical data of eighty patients with cervical cancer treated in our hospital from January 2007 to June 2010 were analyzed retrospectively.The differences in progression-free survival(PFS)and overall survival(OS)in the patients with different lymph node ratios were compared. Pathological parameters influencing patients'PFS and OS,including the depth of invasion(≤11 mm or＞11 mm),margin(positive or negative),radiotherapy(yes or no),chemotherapy(yes or no)and LNR were compared.Results The decline of recurrence-free survival in the patients with LNR≤0.066 was significantly slower than that of the patients with LNR＞0.066.The decline of survival rate in the patients with LNR≤0.076 was significantly slower than that of the patients with LNR＞0.076.By multifactor analysis,positive margin and LNR＞0.066 were the risk factors for low PFS(HR=3.932 and 2.957 respectively;P=0.001 and 0.012 respectively).Positive margin and LNR＞0.076 were the risk factors for low OS(HR=5.191 and 2.942 respectively;P=0.002 and 0.021 respectively);whereas adjuvant radiation therapy was associated with high OS,which was a protective factor(HR=0.175,P=0.015).Conclusions Higher LNR is closely related to the poor prognosis of the patients with early-stage cervical cancer.Positive margin is a risk factor for thepoor prognosis of the patients.More attention should be paid to the patients with positive margin. Keywords:lymph node ratio;early-stage cervical cancer;prognosis

R737.33

A

10.3969/j.issn.1005-8982.2016.23.016

1005-8982（2016）23-0077-05

2016-05-19

国家自然科学青年基金（No：81201395）