产前超声筛查中孕期胎儿心脏畸形对诊断染色体异常价值的Meta分析

仇 利，罗 红

(四川大学华西第二医院超声科 出生缺陷与相关妇儿疾病教育部重点实验室，四川 成都 610041)

产前超声筛查中孕期胎儿心脏畸形对诊断染色体异常价值的Meta分析

仇 利，罗 红*

(四川大学华西第二医院超声科 出生缺陷与相关妇儿疾病教育部重点实验室，四川 成都 610041)

目的 采用Meta分析探讨中孕期胎儿超声心动图检查发现孤立性室间隔缺损、除外孤立性室间缺损的其他心脏及大血管畸形对染色体异常的产前筛查价值。方法 检索Cochrane Library、PubMed、EMBASE、SCI、万方、维普、中国知网数据库中的中英文文献，按照纳入和排除标准筛选文献并进行偏倚风险评价，提取相关资料，检验异质性并选择相应的效应模型合并效应量，采用Meta-Disc 1.4软件，计算汇总敏感度、特异度及95%CI，绘制汇总受试者工作特征曲线，计算曲线下面积，对异质性文献进行敏感度分析。结果 共纳入12篇文献，6篇文献分析了孤立性室间隔缺损对染色体异常的产前筛查价值，8篇文献分析了其他心脏及大血管畸形对染色体异常的产前筛查价值。采用随机效应模型合并效应量，两组汇总敏感度、特异度分别为32%、99%及29%、99%，SROC AUC分别为0.833 7及0.884 6，两组的汇总敏感度差异无统计学意义(P>0.05)。结论 中孕期超声心动图显示胎儿心脏畸形对染色体异常有一定的产前筛查价值，胎儿孤立性室间隔缺损是染色体异常的危险因素，存在其他心脏及大血管畸形未使染色体异常的风险增加。

超声心动描记术;胎儿;先天性畸形;室间隔缺损;染色体异常;产前诊断；Meta分析

胎儿染色体异常时，其各个系统的发育均可受累，其中心血管系统是重要的受累对象。我国出生缺陷的疾病中，先天性心脏病所占比例较大，而室间隔缺损是最常见的先天性心脏病，占先天性心脏病的40%～50%，室间隔缺损在新生儿中的发病率为0.4%～0.6%[1]，包括孤立性室间隔缺损以及合并其他心脏畸形的室间隔缺损。心脏结构畸形与染色体异常的相关性并不完全清楚，特别是孤立性室间隔缺损与染色体异常的关系。目前国内外关于产前超声检出胎儿心脏畸形对诊断染色体异常价值的Meta分析鲜见。本研究旨在结合相关文献评价超声心动图的产前筛查价值，为产前遗传咨询提供更多参考。

1 资料与方法

1.1检索策略 在Cochrane Library、PubMed、EMBASE、SCI数据库中，以“fetal、 congenital heart disease、ventricular septal defect、chromosome abnormality、abnormal karyotypes、aneuploidy、echocardiography、prenatal”为关键词进行检索，限制语种为英语；在万方、维普、中国知网数据库中以“胎儿、心脏畸形、室间隔缺损、染色体异常、超声心动图”为检索词进行检索，限制语种为中文；限制检索时间均为1985年1月至2016年1月。纳入标准：研究目的为探讨中孕期胎儿心脏畸形(不包括心外畸形)与染色体异常关系；研究对象为妊娠中期接受胎儿心脏超声检查的孕妇；回顾性或前瞻性研究；有行绒毛膜穿刺或羊水穿刺的染色体核型分析结果，对未能行绒毛膜穿刺或羊水穿刺的病例，随访到胎儿出生后至少半年，并观察临床表型是否正常；能直接或间接提取胎儿超声心动图筛查染色体异常的真阳性值(true positive， TP)、假阳性值(false positive， FP)、真阴性值(true negative， TN)、假阴性值(false negative， FN)、敏感度(sensitivity， Sen)、特异度(specificity， Spe)、阳性预测值(positive pre-dictive value， PPV)、阴性预测值(negative predictive value， NPV)。排除标准：对重复研究、病例报道、综述、不能直接或间接获得四格表资料的文献予以剔除。采用QUDAS评分标准对纳入文献进行偏倚风险评价。

1.2资料提取和参数计算 将胎儿心脏畸形分为两组：孤立性室间隔缺损组、不包含孤立性室间隔缺损的其他心脏及大血管畸形组；提取背景信息及试验参数。

1.3统计学分析 采用Meta-Disc 1.4和SPSS 19.0统计分析软件。

异质性检验：用于检验多个相同研究的统计量间的异质性，I2=[Q-(k-1)]/Q×100%，Q为异质性检验的χ2值，k为纳入Meta分析的研究个数(自由度+1)，I2≥50%异质性明显，采用随机效应模型；25%≤I2<50%异质性中等，I2<25%异质性较小，均采用固定效应模型。

Meta分析：根据异质性检验结果，按照相应的效应模型，汇总各个研究的敏感度、特异度及相应的95%CI。建立汇总受试者工作特征曲线(summary receiver operating characteristic curve， SROC),以曲线下面积(area under the curve， AUC)为评价指标，AUC>0.9为有较高准确率，0.7～0.9为有一定准确率，0.5～<0.7为有较低准确率。敏感度分析：对纳入文献逐一排除后, 对余下的文献重新进行Meta分析，若差异有统计学意义，表明纳入文献的稳定性较差；若差异无统计学意义，表明纳入文献较稳健。

图1 中孕期胎儿心脏畸形对染色体异常产前筛查价值文献筛选流程图

第一作者研究对象代表性金标准合理性试验间隔时间部分证实偏倚不同证实偏倚嵌入偏倚金标准盲法评估诊断试验盲法评估临床信息不确定结果失访情况低度偏倚条目(条)BahtiyarMO[3]是是是是是是是不清楚是是是10LeeG[4]是是是是是是是不清楚是是是10KaplanskaA[5]是是是是是是是否是是是10TuuliMG[2]是是是是是是是不清楚是是是10PaladiniD[7]是是是是是是是不清楚是是是10GómezO[6]是是是是是是是否是是是10RamosRuizME[8]是是是是是是是不清楚是是是10WlasienkoP[9]是是是是是是是不清楚是是是10FarrellS[10]是是是是是是是不清楚是是是10UrsellPC[11]是是是是是是是不清楚是是是10ChaouiR[13]是是是是是是是不清楚是是是10刘瑞明[12]是是是是是是是不清楚是是是10

表2 中孕期胎儿心脏畸形对染色体异常产前筛查价值纳入文献的背景信息

第一作者发表时间(年)资料来源检查时妊娠时间(周)研究胎儿数(胎)研究类型BahtiyarMO[3]2008美国23．5土4．32410回顾性LeeG[4]2015美国<244078回顾性KaplanskaA[5]2010美国26土6883回顾性TuuliMG[2]2009美国18～2462111回顾性PaladiniD[7]2000意大利17～39(平均24．8)3452回顾性GómezO[6]2013西班牙17～41(平均30．4)10800前瞻性RamosRuizME[8]2015西班牙203250回顾性WlasienkoP[9]2013英国13～16797回顾性FarrellS[10]2013美国201244前瞻性UrsellPC[11]1985美国妊娠中期412回顾性ChaouiR[13]2002美国妊娠中期2716回顾性刘瑞明[12]2013中国22．1±2．31032回顾性

表3 中孕期胎儿心脏畸形对染色体异常产前筛查价值纳入文献参数

畸形类型TP(个)FN(个)FP(个)TN(个)Sen(%)Spe(%)PPV(%)NPV(%)单纯室间隔缺损 BahtiyarMO[3]1211523734．699．46．399．1 LeeG[4]22110396450．097．31．899．9 KaplanskaA[5]332013669462．283．619．597．2 TuuliMG[2]201262136175213．799．48．699．7 PaladiniD[7]291223337870．799．355．799．6 GómezO[6]1224774533．375．10．499．7其他心脏及大血管畸形 TuuliMG[2]95 340 309 6136721．8 99．523．6 99．5 RamosRuizME[8]1810323111．199．79．099．7 WlasienkoP[9]1392974659．196．33198．8 FarrellS[10]123521498325．582．15．396．6 UrsellPC[11]416338920．099．257．196．1 BahtiyarMO[3]183109228285．795．414．299．8 ChaouiR[13]3313170250071．793．616．299．5 刘瑞明[12]611371027235．399．614．099．8

图2 胎儿孤立性室间隔缺损组筛查染色体异常敏感度的森林图 图3 胎儿孤立性室间隔缺损组筛查染色体异常特异度的森林图

两组合并敏感度的比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

通过检索共得到国内外公开发表文献751篇，根据纳入与排除标准，最终12篇文献被纳入。6篇文献[2-7]分析了孤立性室间隔缺损对染色体异常的产前筛查价值，共检查83 684胎胎儿，8篇文献[2-3, 8-13]分析了除外孤立性室间隔缺损的其他心脏及大血管畸形对染色体异常的产前筛查价值，共检查73 972胎胎儿(图1)，2篇[2-3]同时分析了孤立性室间隔缺损、其他心脏及大血管畸形对染色体异常的产前筛查价值。对纳入文献偏倚风险评价显示总体偏倚风险较低(表1)。对纳入的12篇文献提取研究背景信息及参数资料见表2、3。

2.1Meta分析结果

2.1.1胎儿孤立性室间隔缺损组筛查染色体异常的Meta分析结果 异质性检验结果显示差异有统计学意义(P<0.05)，表明各研究之间存在异质性，采用随机效应模型,汇总敏感度为32%[95%CI(26%，38%)]、汇总特异度为99%[95%CI(99%，99%)]，SROC AUC 为0.833 7(图2～4)。

2.1.2胎儿其他心脏及大血管畸形组筛查染色体异常的Meta分析结果 异质性检验结果显示差异有统计学意义(P<0.05)，表明各研究之间存在异质性，采用随机效应模型，汇总敏感度为29%[95%CI(26%,33%)]、汇总特异度为99%[95%CI(99%,99%)]，SROC AUC为0.884 6(图5～7)。

图4 胎儿孤立性室间隔缺损组筛查染色体异常的SROC曲线

2.2敏感度分析 分别对两组的纳入文献逐一排除后，重新进行Meta分析显示汇总敏感度差异无统计学意义(P>0.05)，表明纳入研究较稳健。胎儿其他心脏及大血管畸形组筛查染色体异常的汇总敏感度低于孤立性室间隔缺损组，但差异无统计学意义(P>0.05)。

图5 胎儿其他心脏及大血管畸形组筛查染色体异常敏感度的森林图 图6 胎儿其他心脏及大血管畸形组筛查染色体异常特异度的森林图

图7 胎儿其他心脏及大血管畸形组筛查染色体异常的SROC曲线

3 讨论

超声心动图是胎儿心脏产前筛查的一线方法，妊娠中期，羊水量较多，胎儿心脏结构基本发育完善，是胎儿心脏结构筛查的最佳时期，欧洲围生医学会建议胎儿心脏筛查应为妊娠18～24周[14]。随着诊断技术和水平的提高，越来越多心脏细小结构异常被发现，超声心动图对胎儿异常的预测价值受到了更多的重视[15]。

本研究Meta分析显示胎儿孤立性室间隔缺损组筛查染色体异常的汇总敏感度(32%)高于其他心脏及大血管畸形组(29%)，但两者差异无统计学意义(P>0.05)，表明与孤立性室间隔缺损相比较，存在其他心脏及大血管畸形没有使染色体异常的风险增加；研究[16]报道永存左上腔静脉、大动脉转位、三尖瓣闭锁等心脏畸形，其发生染色体异常的可能性不高；另有研究[7]报道，各种类型的胎儿先天性心脏病中与染色体异常相关性最高的类型是室间隔缺损，室间隔缺损胎儿合并染色体异常的发生率可达20%～40%。本研究孤立性室间隔缺损组、其他心脏及大血管畸形组的SROC AUC为0.833 7、0.884 6，提示中孕期胎儿超声心动图发现孤立性室间隔缺损、其他心脏及大血管畸形均对染色体异常的产前筛查具有一定的准确性。

本研究的局限性：仅纳入英文和中文文献，可能存在一定的语言偏倚；纳入文献中前瞻性研究仅为2篇，回顾性研究的混杂因素较难消除，还需进一步开展前瞻性多中心研究；只包含了孤立性室间隔缺损、其他心脏及大血管畸形两组，并未包含同时并发心外畸形的研究，从遗传学角度讲，染色体异常常导致多系统畸形，因此还需进一步的深入研究。

总之，超声心动图显示胎儿心脏畸形对染色体异常有一定的产前筛查价值，胎儿孤立性室间隔缺损是染色体异常的危险因素，因此，当超声心动图发现胎儿室间隔缺损时，无论是否合并其他心脏及大血管畸形，均应结合其他染色体异常危险因素(如家族史、药物服用史等)、是否合并其他系统发育畸形等综合评估判断，对高风险的孕妇应及时行羊水穿刺或绒毛膜穿刺明确诊断，以降低出生缺陷儿的发病率。

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Value on prenatal ultrasound screening of fetal cardiac malformations in diagnosis of chromosomal abnormalities during second trimester: Meta-analysis

QIULi，LUOHong*

(DepartmentofUltrasound,WestChinaSecondUniversityHospital,SichuanUniversity,KeyLaboratoryofBirthDefectsandRelatedDiseasesofWomenandChildren[SichuanUniversity],MinistryofEducation,Chengdu610041,China)

Objective To explore value on prenatal ultrasound screening of isolated ventricular septal defects, other cardiac vascular abnormalities for chromosomal abnormalities during second trimester in diagnosis of chromosomal abnormalities using Meta-analysis. Methods Cochrane Library, PubMed, EMBASE, SCI, VIP, CNKI were searched, including literatures were chozen and risk of bias were assessed, relevant information was extracted, the effect model on the heterogeneity test results was selected. Pooled sensitivity, specificity and 95%CI were computed with Meta-Disc 1.4 software, summary receiver operating characteristic curve (SROC) were drew and the area under the curve (AUC) was calculated. Finally, sensitivity analysis was performed. Results Twelve articles were included, six on isolated ventricular septal defect and eight on other heart vascular abnormalities for prenatal screening for chromosomal abnormalities. Summary sensitivity, specificity of ventricular septal defect and other heart vascular abnormalities was respectively 32%, 99% and 29%, 99%, SROC AUC was 0.833 7 and 0.884 6. Summary sensitivity difference between the two groups was not statistically significant (P>0.05). Conclusion The second trimester fetal echocardiography examination shows fetal heart defects have some prenatal screening value for chromosomal abnormalities, fetal isolated ventricular septal defect is a risk factor for chromosomal abnormalities, the presence of other cardiac vascular abnormalities do not make an increasing risk of chromosomal abnormalities.

Echocardiography; Fetus; Congenital malformation; Heart septal defect, ventricular; Chromosomal abnormalities; Prenatal diagnosis; Meta-analysis

成都市第八批科技项目(2014-HM01-00015-SF)。

仇利(1990—)，女，四川绵阳人，在读硕士。研究方向：超声诊断。E-mail： 289309119@qq.com

罗红，四川大学华西第二医院超声科 出生缺陷与相关妇儿疾病教育部重点实验室，610041。E-mail： luohongcd1969@163.com

2016-07-12

2016-08-30

R714.53; R540.45

A

1672-8475(2016)12-0747-06

10.13929/j.1672-8475.2016.12.009