曲妥珠单抗治疗HER－2阳性乳腺癌成本－效果分析及对用药依从性的影响

胡竞竞，宇晓蕾，翟 钥

（首都医科大学附属北京世纪坛医院，北京 100038）

曲妥珠单抗治疗HER－2阳性乳腺癌成本－效果分析及对用药依从性的影响

胡竞竞，宇晓蕾，翟 钥

（首都医科大学附属北京世纪坛医院，北京 100038）

目的 比较曲妥珠单抗与CAF化疗2种方案治疗HER－2阳性乳腺癌的成本－效果及患者的依从性。方法 选取2013年1月至2015年1月医院收治的HER－2阳性乳腺癌患者96例，随机分为对照组和观察组，各48例。对照组患者给予常规CAF化疗方案治疗，观察组患者给予曲妥珠单抗治疗，治疗时间均为18周。比较两组患者的临床疗效，检测实体肿瘤长径及血清肿瘤标志物水平变化，运用药物经济学方法对2种方案的成本－效果进行分析，观察两组患者治疗前后卡氏生活质量(KPS)评分及用药依从性，记录不良反应的发生情况。结果 治疗后，观察组总有效率为60．42%，显著高于对照组的41．67%（P＜0．05）。观察组实体肿瘤长径较对照组更短（P＜0．05），肿瘤标记物，如癌胚抗原(CEA)、癌抗原153(CA153)、CA125水平较对照组更低（P＜0．05）；观察组成本－效果比值为1 131．36，明显低于对照组的 1 500．71（P＜0．05），若对照组增加1%的疗效，需追加成本 19．70元。治疗后观察组 KPS改善率为89．58%，显著高于对照组的81．25%（P＜0．05），两组患者依从性及不良反应未见明显差异（P＞0．05）。结论 曲妥珠单抗治疗HER－2阳性乳腺癌，能显著提高临床疗效，降低肿瘤标志物水平，其成本－效果比显著优于CAF化疗方案，还能改善患者生存质量，依从性好，不良反应少，值得临床推广。

人表皮生长因子受体2；乳腺癌；曲妥珠单抗；环磷酰胺；多柔比星；氟尿嘧啶；成本－效果；用药依从性

乳腺癌已成为全球女性发病率最高的恶性肿瘤，全世界每年约有120万妇女患乳腺癌，超过41万人死于乳腺癌，而我国每年女性新发乳腺癌约19万例[1－2]。目前乳腺癌的治疗手段包括手术、放化疗、内分泌治疗和生物治疗等。近年来研究显示，靶向治疗药物能提高疗效、改善生活质量，毒副反应也更轻，故应用日益广泛[3]。人表皮生长因子受体2（HER－2）是一种络氨酸激酶受体，在约15%的浸润型乳腺癌患者中高表达，因此针对HER－2的靶向治疗成为研究热点[4]。曲妥珠单抗是针对癌细胞HER－2基因的第一种分子靶向药物，能明显降低HER－2阳性乳腺癌患者的复发风险，延长患者生存时间，疗效显著[5]。但此类药物价格较高，使患者用药依从性受到影响。笔者采用药物经济学方法对曲妥珠单抗治疗HER－2阳性乳腺癌的成本－效果及用药依从性进行了评价，以期为临床用药选择提供参考，现报道如下。

1 资料与方法

1．1 一般资料

选取2013年1月至2015年1月医院肿瘤科收治的HER－2阳性乳腺癌女性患者96例，诊断参照中华人民共和国卫生部医政司制订的《乳腺癌诊疗规范（2011年版）》中乳腺癌的诊断标准[6]，HER－2阳性检测方法采用免疫组化法（IHC）、荧光原位杂交技术（FISH）或色素原位杂交法（CIHS）检测证实。纳入标准：经影像学及病理学检查确诊；HER－2阳性；年龄30～65岁；卡氏生活质量（KPS）评分≥60分；入组前1周内尿妊娠试验阴性；既往无明显肝肾功能异常；无相关药物禁忌证；签署知情同意书。排除标准：年龄不超过30岁或不小于65岁；已使用过包括化疗在内的其他针对乳腺癌的系统性或局部性治疗；存在肿瘤向其他部位转移；妊娠期或哺乳期妇女；有严重肝肾功能不全，或合并其他心、脑等严重疾病；有精神疾病或其他危重病。按就诊顺序随机分为对照组和观察组，各48例。对照组中，年龄35～55岁，平均（48．68±2．20）岁；病理分型为浸润型导管癌26例，浸润型小叶癌16例，腺癌4例，髓样癌2例；TNM分期为Ⅰ期7例，Ⅱ期19例，Ⅲ期16例，Ⅳ期6例；肿瘤大小（3．12±0．53）cm。观察组中，年龄34～55岁，平均（47．29±3．10）岁；病理分型为浸润型导管癌24例，浸润型小叶癌17例，腺癌5例，髓样癌2例；TNM分期为Ⅰ期5例，Ⅱ期20例，Ⅲ期18例，Ⅳ期5例；肿瘤大小（3．14±0．26）cm。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0．05），具有可比性。

1．2 治疗方法

对照组患者给予常规CAF化疗方案，即注射用环磷酰胺（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H 32026196，规格为每瓶 0．5 g）500 mg／m2静脉注射(第1，8天)＋注射用盐酸多柔比星（浙江海正药业股份有限公司，国药准字 H 33021980，规格为每支 10 mg）50mg／m2皮管内冲入(第1天)＋氟尿嘧啶注射液（沈阳药大药业有限责任公司，国药准字H21021858，规格为每支10 mL∶0．25 g）750 mg／m2静脉滴注(第1，8天)；观察组患者给予注射用曲妥珠单抗（上海罗氏制药有限公司分装，国药准字J20110020，规格为每瓶440mg∶20mL）静脉滴注，首次4mg／kg，其后每周1次，2mg／kg。两组患者用药均以3周为1个疗程，治疗6个疗程。

1．3 观察指标及疗效判定标准

完全缓解：所有目标病灶消失；部分缓解：基线病灶长径总和缩小不少于30%；稳定：基线病灶长径总和有缩小但未达到部分缓解标准，或有增加但未达到疾病进展标准；疾病进展：基线病灶长径总和增加不小于20%或出现新病灶。总有效＝完全缓解＋部分缓解。采用B超检测患者治疗前后肿瘤长径变化。观察患者治疗前后肿瘤标志物（CEA，CA153，CA125）水平变化，高于参考值即记为阳性，低于参考值即记为阴性。对两组治疗方案进行成本－效果分析及增量分析，以成本（C）与疗效（E）的比值（C／E）表示成本－疗效比，以两组治疗成本差值（ΔC）与两组疗效差值（ΔE）的比值（ΔC／ΔE）表示增量成本－疗效比。采用KPS评分评价患者生活质量改善情况，总分为100分，治疗后KPS评分增加不低于20分为显著改善；KPS评分增加不低于10分为稳定；KPS评分增加不超过10分或降低为下降。总改善＝显著改善＋稳定。以Morisky服药依从性量表[7]对患者的依从性进行评价，经Morisky服药依从性量表检验得分为6分以上为依从性良好，6分及以下为依从性差。记录治疗前后患者血常规、肝肾功能及不良反应发生情况。

1．4 统计学处理

2 结果

结果见表1至表6。成本指标仅以住院期间所产生的直接费用如药费、检查费和住院费（包括治疗费、材料费、护理费等）为标准，而疗效指治疗后的临床效果。两组患者一般情况及化验检查项目一致，用最小成本法分析可知，两组的成本－效果比值分别为1 500．71和1 131．36。以成本最低方案为参考进行增量成本效果（ΔC／ΔE）分析，结果显示，与观察组比较，对照组多增加1%的疗效，需追加成本19．70元。治疗过程中，两组患者均未出现心脏毒性反应，不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0．05）。

表1 两组患者临床疗效比较[例（%），n＝48]

表2 两组患者实体肿瘤长径变化比较（s，cm，n＝48）

表2 两组患者实体肿瘤长径变化比较（s，cm，n＝48）

注：与本组治疗前比较， P＜0．05；与对照组治疗后比较，P＜0．05。表3同。

组别对照组观察组治疗前3．12±0．53 3．14±0．26治疗后2．73±0．27 2．35±0．22

3 讨论

HER－2基因的过度表达与乳腺癌的恶性程度、侵袭性及标准化疗和内分泌治疗的效果有很大的相关性[8]。注射用曲妥珠单抗又名赫赛汀，是最经典的分子靶向药物，是第1个用于治疗HER－2阳性转移性乳腺癌的人源化单克隆抗体药物，适用于HER－2过度表达的转移性乳腺癌及乳腺癌辅助治疗。多个研究证实，曲妥珠单抗能特异性地与肿瘤细胞表面表达的HER－2受体结合，引发肿瘤细胞内多种生物效应，从而杀伤肿瘤细胞，已成为HER－2阳性乳腺癌治疗的一线药物[9]。本研究结果显示，应用曲妥珠单抗治疗的观察组患者有效率显著高于对照组（P＜0．05），患者实体瘤平均长径较对照组明显缩短（P＜0．05），且生存质量KPS评分改善率也显著高于对照组（P＜0．05），提示应用曲妥珠单抗对HER－2阳性乳腺癌患者有明显治疗作用，能提高患者生活质量，疗效显著；同时，应用曲妥珠单抗后患者CEA，CA153，CA125等肿瘤标志物水平下降，且明显低于对照组（P＜0．05），提示其能显著促进疾病康复，对肿瘤患者的整体治疗和康复至关重要。

表3 两组患者CEA，CA153，CA125变化比较[例（%），n＝48]

表4 两组患者成本－效果分析比较

表5 两组患者KPS评分改善情况及用药依从性比较[例（%），n＝48]

表6 两组患者不良反应发生情况比较[例（%），n＝48]

但临床中HER－2阳性乳腺癌患者大规模、长时间应用曲妥珠单抗存在的问题是，厂家生产的曲妥珠单抗为440 mg冻干粉剂，其稀释时所用的稀释液为含1．1%苯甲醇的灭菌注射用水20 m L，价格昂贵，且治疗疗程需要52周，更是加大了药物治疗费用[10]。本研究中，虽然只治疗了18周，观察组治疗费用已达到68 356．50元，明显高于对照组的62 534．73元。因此，本研究开展了针对曲妥珠单抗的成本－效果分析，结果显示，对照组成本／疗效（C／E）比值1 500．71，明显高于观察组的1 131．36，提示虽然治疗中观察组所需费用较高，但应用CAF化疗方案治疗的单位疗效的成本却更高。以成本最低方案为参考进行增量成本效果（ΔC／ΔE）分析，采用CAF化疗方案治疗每提高1%疗效，需要多追加19．70元的成本，从这一角度判断，HER－2阳性乳腺癌患者应用曲妥珠单抗治疗的成本－效果要优于单纯化疗药物治疗，且两组患者未见明显心脏毒性及其他不良反应产生。此外，2种方案患者依从性研究显示，两者之间无明显差异，提示因药物价格及不良反应等对患者依从性未产生明显影响。

综上所述，应用曲妥珠单抗治疗HER－2阳性乳腺癌能显著提高临床疗效，降低肿瘤标志物水平，其成本－效果显著优于CAF化疗方案，还能改善患者生存质量，依从性好，不良反应少，值得临床推广。

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Cost－Efficacy Analysis and In fluence on Com p liance of Trastuzumab for Treating HER－2 Positive Breast Cancer

Hu Jingjing，Yu Xiaolei，Zhai Yue
（Beijing Millennium Monument Hospital Affiliated to Capital University of Medical Sciences，Beijing，China 100038）

Objective To compare the cost－efficacy and the influence for compliance of trastuzumab injection in treating HER－2 positive breast cancer．M ethods 96 patients with HER－2 positive breast cancer in the hospital were random ly divided into the observation group and the control group，48 cases in each group．The control group was treated with CAF regimen，the observation group was treated with trastuzumab．Both groups were treated 18 weeks．The clinical effect was compared，the level of the tumor marker and the length of solid tumor were detected and recorded，the cost－efficacy analysis of these two observation were calculated by the method of economics，the score of KPS and the compliance and the adverse reactions during the observation were observed．Resu lts After treatment，the total effective rate of the observation group were 60．42%，which was significantly higher than 41．67% of the control group（P＜0．05）．Compared with the control group，the length of solid tumor in the observation group were shorten（P＜0．05），and the level of the tumor marker CEA，CA153，CA125 were decreased（P＜0．05）；the cost－efficacy ratio in the observation group was 1 131．36，which was significantly lower than 1 500．71 in the control group（P＜0．05），if the control group wanted to increase the effective rate，about 19．70 yuan should be added to．The improvement rate of KPS in the observation group were 89．58%，which was significantly higher than 81．25% of the control group（P＜0．05）．The compliance and adverse reactions rate had no significantly difference in the two groups（P＞0．05）．Conclusion Trastuzumab for treating HER－2 positive breast cancer has good effect，and can reduce the level of the tumor marker，the cost－efficacy analysis were superior to the CAF regimen．It can improve the survival quality of the patients with good compliance，and has less adverse reactions，which is worthy of clinical promotion．

HER－2；breast cancer；Trastuzumab；Cyclophosphamide；Doxorubicin；Fluorouracil；cost－efficacy analysis；medication compliance

R969．4；R979．1

A

1006－4931(2016)04－0035－03

2015－08－13)