阿尔茨海默病之谜

王一凡

1901年，51岁的奥古斯特被阿诺斯·阿尔茨海默医生诊断为痴呆症，1910年，德国精神病学家埃米尔·克雷佩林在《精神病学》教材中将阿尔茨海默发现的这种疾病命名为阿尔茨海默病，即老年性痴呆。

患者越来越多

100多年来，尽管人类对阿尔茨海默病有了较多的认识，但在本质上对该病还是了解不多，尤其是对该病发生的原因认识不深入，更不全面，因而预防和治疗的效果并不理想。今天，患这种病的人越来越多。

目前全球范围内约有4400万人患阿尔茨海默病，每年的医疗费用已达到2000亿美元，由于当前阿尔茨海默病治疗的选择仅限于疗效欠佳的对症治疗药物，该病患者总数预计在2030年将达到7500万，在2050年将达到1.35亿，治疗费用更将达到12000亿美元。

美国阿尔茨海默病联盟统计，2015年美国有500万人被确诊为阿尔茨海默病，预计到2050年这一数字将上升到1400万，而且阿尔茨海默病已经成为美国公民的第六大杀手。在美国，65岁以上老年人阿尔茨海默病发病率为12.5%，85岁以上老年人的发病率高达40%。目前的研究表明，美国65岁以上的阿尔茨海默病患者中，三分之二以上为女性;同时，从统计结果来看，非洲裔和西班牙裔美国人更容易患阿尔茨海默病。

在中国，阿尔茨海默病患者人数已居世界第一，同时也是发病人数全球增速最快的国家及地区之一。中国目前的阿尔茨海默病患者数据尚未更新，最确切的统计截至2010年。2013年6月，英国《柳叶刀》杂志发表了一个由跨国合作团队完成的中国阿尔茨海默病和其他类型痴呆症流行病学调查的荟萃分析，结果显示，2010年中国有919万人患有痴呆症，其中阿尔茨海默病患者为569万。但是在20年前的1990年，中国痴呆症患者为368万人，其中阿尔茨海默病仅有193万人。按照这个速度进展，到2020年，中国阿尔茨海默病患者人数将达到893万。

阿尔茨海默病与年龄有关，年龄越大，患病者越多。调查发现，中国65岁以上老年人发病率为5.6%，85岁以上的老年人发病率高达20%。现在，随着世界人口平均预期寿命的提高，阿尔茨海默病的发病人数会更多。

世界卫生组织于2016年5月19日发布《世界卫生统计2016》报告称，过去15年全球人均预期寿命提高了5岁。其中日本女性和瑞士男性平均预期寿命最长，分别为86.8岁和81.3岁，中国人的平均预期寿命为76.1岁。这也意味着，未来中国的阿尔茨海默病发病率至少会达到10%以上，而且伴随中国老年人口达到峰值，阿尔茨海默病患病人数也将到达高峰。

疾病的根源

多年来，研究人员根据阿尔茨海默病的表现提出了多种致病机理假说，其中一个是老化，即衰老导致大脑结构萎缩或病变，从而诱发痴呆。尽管这一学说并未触及阿尔茨海默病的分子基础，但也提出了一个不容忽视的原因，大部分痴呆确实是在老年后发生的。

衰老当然不是导致阿尔茨海默病的直接原因，但是衰老肯定与该病有关，或者是该病的诱发因素，因此是一个极大的风险因子。对于65岁以上的老年人而言，每增加5岁，患病的风险翻一番;到85岁时，老年人患阿尔茨海默病的风险更接近50%。同时，统计发现，家庭成员中有阿尔茨海默病患者的成员，患病的风险更高，而且表现出患病成员越多，风险越高的趋势。

但是，阿尔茨海默病的种种病理特征，如老年斑、神经元纤维缠结和基底前脑胆碱能神经元丢失等，促使研究人员进行了更多的研究，提出了该病发生的多种机理假说，如皮质胆碱能神经元递质功能紊乱、1号染色体上的跨膜蛋白早老素2（PS2）基因突变、位于19号染色体上的载脂蛋白Eε-4（Apo E4）等位基因多态性异常和淀粉样蛋白级联反应假说等。

仅仅是追踪该病的遗传致病基因目前就有4个发现，并证明这些基因的变异与阿尔茨海默病的遗传和发病风险有关。这些基因包括，1987年发现的编码淀粉样前体蛋白（APP）基因，这是第一个与早发型遗传性阿尔茨海默病有关的基因，基因突变发生在17外显子的第693密码子，相应于β淀粉样蛋白第22个氨基酸，由谷氨酸变为谷氨酰胺。以后又在第二个早发型阿尔茨海默病家系发现717号密码子由缬氨酸变为甘氨酸的突变;1992年发现第二个与早发型遗传性阿尔茨海默病有关的基因早老素1（PS1，位于14号染色体，70%～80%早发型阿尔茨海默病由该基因突变引起）;1993年发现编码早老素2（PS2，位于1号染色体上）的基因也与遗传性阿尔茨海默病有关;同时，1993年也发现载脂蛋白（Apo E4）基因突变会增加患阿尔茨海默病的风险。

尽管有上述方方面面的发现，但β淀粉样蛋白（Aβ）沉积还是目前较为广泛接受的一个假说。这个观点认为，β淀粉样蛋白的沉积是阿尔茨海默病的始发因素，神经元纤维缠结和神经元的缺失是继发性改变。β淀粉样蛋白又有前体蛋白（APP）。根据这一假说，减少β淀粉样蛋白的药物和治疗措施应当对该病有显著疗效。

尽管在动物试验中观察到这类药物有效，但在临床中这种疗法并未显示出多少疗效。由此也让人们怀疑β淀粉样蛋白沉积是否为阿尔茨海默病的病因。

用治疗来试错

上述种种揭开阿尔茨海默病病因和病理的假说需要基础和临床试验来证实，面对这种疾病，研究人员采用了比较直接的以药物治疗的方式来试错，也即对病人服用通过动物试验有效的一些药物来查明，阿尔茨海默病的病因何在。

由于在解剖去世的阿尔茨海默病患者的大脑时发现了β淀粉样蛋白的大量堆积，因此研究人员推论大脑中堆积的β淀粉样蛋白造成人的多种痴呆症状，如记忆障碍、失语、失用、失认等。基于这种假说，研究人员采用抗β淀粉样蛋白的抗体药物（单抗）来查证β淀粉样蛋白是否为阿尔茨海默病的主要病因。

2015年7月，在美国华盛顿举行了阿尔茨海默病协会国际会议，有两种抗β淀粉样蛋白的抗体药物——礼来公司的solanezumab和百健公司的aducanumab被证明对阿尔茨海默病有效。

对440名志愿者进行的试验中，solanezumab减少了轻度阿尔茨海默病患者大脑中的β淀粉样蛋白，使得这些患者的认知衰退减缓了约30%。在18个月里，这些病人精神敏锐度的丧失相当于安慰剂组中患有相似水平阿尔茨海默病患者在12个月中所经历的恶化程度。另一项研究则表明，服用中等剂量的aducanumab减少了23名病人的β淀粉样蛋白，但并不具有统计学上的显著性。

比较而言，solanezumab似乎对阿尔茨海默病的效果更好。solanezumab即苏蓝粗抹布的意思，从这个名字的意义可以看到药物的象征意义，即药物可能抹去大脑中堆积的β淀粉样蛋白。

早在2012年，礼来公司就对1000位轻度及中度阿尔茨海默病患者进行了为期18个月的第三阶段的药物试验（新药进入市场前的最后一个阶段）。但这一结果令人失望，服用solanezumab的病人和服用安慰剂的病人之间没有出现差异。

在这种情况下，一般药物公司都会放弃药物的进一步研发，但礼来公司没有放弃。研究人员在重新分析此次试验时发现，在试验开始时症状轻微的参与者的认知有了微小的改善。受此鼓舞，礼来公司继续进行了6个月的试验，并且开始让此时病情更加严重的440名对照组成员服用solanezumab。结果发现，solanezumab对只有轻度认知障碍的患者具有一定疗效。

对此结果有不同的解读。礼来公司认为，该药物靶向的是阿尔茨海默病的根源β淀粉样蛋白，而不仅仅是缓解其症状。因此，这一药物的效果可以证明β淀粉样蛋白就是引发阿尔茨海默病的原因之一。

但是，另一些研究人员认为，上述结果并不意味着这两种药物有效和能确认β淀粉样蛋白就是阿尔茨海默病的原因之一，其原因有二。一是β淀粉样蛋白在健康人大脑中也有，二是百健公司的试验并不能真正证明抗β淀粉样蛋白的抗体药物对阿尔茨海默病有效。

不过，参与该项药物研究的德国海德堡大学的分子生物学家拜罗伊特认为，清除已经萎缩的大脑中的β淀粉样蛋白当然不能治愈阿尔茨海默病，因为病人的脑细胞已经死亡。但是，清除β淀粉样蛋白有助于尚未出现病症的健康人预防阿尔茨海默病，或防止只有轻微症状的病人的病情进一步恶化。所以，他很乐观地认为，solanezumab和aducanumab的出现是治愈阿尔茨海默病的一线曙光。

新的证明

正在研究人员争执不下时，2016年9月1日的《自然》杂志推出了治疗阿尔茨海默病新药物的封面报道，证明aducanumab对阿尔茨海默病有效，这种抗体新药似乎是一个突破性进展，为100多年来人们对该病的困惑不解打开了一扇窗户。

《自然》杂志发表的这项研究提供了两个证据，临床前研究（动物试验）的有效数据和临床Ib期试验有效的结果。aducanumab对基因改造小鼠的试用表明，该药能进入大脑并与β淀粉样蛋白结合，剂量越大，就越能减少可溶和不可溶的β淀粉样蛋白，减少斑块形成。这种证明是两方面的，一是剂量依赖性，二是aducanumab作为一种蛋白能跨过血脑屏障发挥作用。

在双盲随机安慰剂对照I期临床试验中，每月给165名患者静脉注射aducanumab，治疗剂量为每月1、3、6或10mg/kg，对照组62人给予安慰剂注射，连续治疗54周。治疗结束后用正电子发射计算机断层显像（PET）对大脑扫描，结果发现，使用aducanumab的患者大脑中β淀粉样蛋白沉积减少，注射剂量越高效果越好，呈现剂量依赖关系。每月注射10mg的患者在两种记忆力测试的结果都显示，记忆力下降程度明显低于小剂量组和安慰剂组。

但是，40名患者没有完成最终试验，其中有20名患者是因为药物治疗带来副作用，如小出血和大脑水肿。其中高剂量组产生的副作用明显，表明是治疗引起的脑组织炎症反应。过去的类似研究曾经导致患者死亡，但本次试验虽然有病人出现脑部结构变化，却没有一人需住院治疗。因此，aducanumab对人的Ib期临床试验既证明药物有效（与动物试验相似，有剂量相关性），也证明了对人的安全性。安慰剂组没有显示这种疗效，也没有大脑结构的改变。

aducanumab的动物和临床Ib期试验除了证明β淀粉样蛋白是阿尔茨海默病的主要原因外，也说明了针对该病的药物研究既竞争激烈，又困难重重，并且正是因为这样的竞争才出现了获得有效药物的曙光。粗略统计表明，从2002年以来，已有356种治疗阿尔茨海默病的药物进入人体试验阶段，但只有7种能轻微缓解痴呆症状，因此被批准使用。

aducanumab的试验效果同样获得了卫生管理部门的支持，显示了国际社会对有效治疗阿尔茨海默病的急切需求。aducanumab的研发公司百健公司仅在该药的试验结果公布一天后就宣布，aducanumab已经获得美国食品与药物管理局（FDA）加速审批待遇，表明aducanumab的研发和上市驶入快车道。但是，aducanumab并非只是唯一获得这一礼遇的药物，之前被美国食品与药物管理局授予加速审批待遇治疗阿尔茨海默病的药物还有礼来、阿斯利康公司联合开发的BACE抑制剂类药物AZD3293。这种药物目前已经处于临床Ⅲ期研究阶段。

实际上，尽管现在公布的是aducanumab动物试验和临床Ib期研究的数据，但是该药目前已经有两项治疗早期阿尔茨海默病的临床Ⅲ期研究在进行。这些临床Ⅲ期研究始于2015年秋天，招募了1350名患者参与，最早的临床数据将于2020年获得，整个临床Ⅲ期研究预计于2022年完成。

由此看来，即便顺利，aducanumab的上市也需要较长时间。不过，aducanumab除了受到美国食品与药物管理局的青睐以外，也备受欧盟药品局（EMA）的重视。欧盟药品局已经将aducanumab列入到优先发展计划（PRIME）中。其中的原因既在于aducanumab的有效性，也在于全球阿尔茨海默病患者的巨大需求。

在经费方面，2015年仅仅美国就批准了200亿美元用以研究阿尔茨海默病，每年花费20亿美元，持续10年。尽管人们对阿尔茨海默病的病因尚未完全清楚，但揭开该病的谜底已经看到了希望。

【责任编辑】张田勘