针刺治疗卒中后抑郁及其与细胞因子的相关性研究*

阮 甦 刘建忠 黄倩如 张益伟



【科研进展】

针刺治疗卒中后抑郁及其与细胞因子的相关性研究*

阮 甦1刘建忠2黄倩如3张益伟1

目的通过观察治疗前后血白细胞介素6(IL-6)、肿瘤坏死因子(TNF-α)水平的变化，了解针刺治疗卒中后抑郁的临床疗效，探讨针刺治疗卒中后抑郁的可能机制。方法将60例符合课题入组标准的患者，按随机数字表法分为试验组、对照组，每组各30例；对照组采用常规治疗和盐酸氟西汀分散片干预治疗，试验组在常规治疗的基础上加用针刺干预治疗，疗程均为28天；于治疗前及治疗后28天分别评估NIHSS、HAMD表，并检测治疗前后血IL-6、TNF-α含量。结果两组治疗后HAMD、NIHSS评分均下降，患者抑郁情绪均有改善，神经功能好转，血清IL-6、TNF-α浓度均下降。对照组临床有效率为76.67%，试验组有效率86.67%。结论针刺在临床治疗卒中后抑郁方面疗效优于单纯的氟西汀治疗，值得临床推广与应用；抑郁患者血IL-6、TNF-a的含量升高，和PSD严重程度存在正相关，推测针刺可能通过降低血清IL-6、TNF-α浓度，减轻炎症反应的方式达到治疗卒中后抑郁的目的。

卒中后抑郁；针刺疗法；白细胞介素6(IL-6)；肿瘤坏死因子(TNF-a)

卒中后抑郁(Post-stroke depression,PSD)是脑卒中后的常见并发症，临床多表现为情绪低落或言语减少、焦虑失眠、悲观失望等, 重者可有身体不适、运动迟滞, 甚至有厌世、自杀倾向。卒中后抑郁不仅增加了患者的家庭压力，给社会造成负担，更是严重影响了患者的神经功能恢复，降低其生活质量[1]，甚至增加了死亡率。国外学者有报道PSD的发生率为30%～35%[2]，但多数在30%～50%,Sun N等[3]发现中国卒中后抑郁的发病率为36.4%。卒中后抑郁发病率高，危害重，故我们从针刺入手，期待为患者提供治疗该病更为经济、更为有效的治疗方式，并从细胞因子的角度探讨针刺治疗卒中后抑郁的可能机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料本研究共收集60例急性脑梗死后的抑郁患者，病例来源为福建中医药大学附属人民医院、福建中医药大学附属康复医院脑病科门诊及住院部的患者。其中男性患者34例，女性患者26例；年龄在31～82岁之间，平均年龄为(67.30±10.34)岁(P>0.05)，具有可比性；病例收集时间为2014年2月—2016年2月。将60例病例，随机分为试验组和对照组，每组各30例。随机分组方法参考赖世隆主编的《中药临床试验》中的随机化方法产生随机数字，分为2组，制作随机分配卡片，用信封封好，每个信封贴有编号，然后按就诊顺序进入实验。

1.2 诊断标准脑梗死西医诊断标准参考2002年《中药新药临床研究指导原则》中的《中药新药治疗中风病的临床研究指导原则》拟定[4]；卒中后抑郁西医诊断标准：参照《中国精神疾病分类方案与诊断标准》第三(CCMD-3)[5]。

1.3 纳入标准①符合上述两项诊断标准者；②按汉密尔顿抑郁量表评定总分≥8分；③患者自愿，并签定知情同意书(患者因肢体障碍等原因不能签定知情同意书者，由患者家属代签)。

1.4 治疗方法

1.4.1 对照组采用常规治疗联合盐酸氟西汀分散片(礼来苏州制药有限公司，规格20mg，国药准字J20120001)干预治疗，每次20mg qm，疗程4周。

1.4.2 试验组在常规治疗的基础上加用针刺治疗。针灸针:选用华佗牌无菌针灸针25mm(1.0寸)，苏食药监械(准)字2012第2270864号。按照国家标准《经穴部位》取穴。取穴：百会、印堂、合谷(双)、太冲(双)、神门(双)、内关(双)；以上各穴均采用平补平泻手法，留针30min，1 次/日，6次/周，疗程4周。

1.5 观察指标评估治疗前后汉密尔顿抑郁量表(HAMD)、美国国立卫生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)的变化，检测血IL-6、TNF-α水平的变化。安全性评价主要观察并记录两组患者治疗前后生命指征，三大常规，心电图，心、肝、肾功，电解质的变化以及是否有针刺、用药的不良反应[6]。

1.6 疗效判定标准抑郁程度疗效标准按HAMD量表评估，抑郁程度的疗效评估标准：参照《精神科评定量表》制定。减分率=(治疗前总分-治疗后总分)/治疗前总分×100%。痊愈：HAMD 评分减少>75%；显效：HAMD 评分减少51% ～75%；有效：HAMD评分减少25%～50%；无效：HAMD 评分减少<25%。

2 结果

2.1 治疗前两组患者临床观察变量比较IL-6、TNF-α三个指标的单位为ng/L，NIHSS表、HAMD量表的单位为分。统计结果显示对照组、试验组治疗前各项指标，无统计学意义，具有可比性。见表1。

表1 治疗前两组各观察指标的比较 (例，

注:治疗前两组患者血IL-6、TNF-α、NIHSS表、HAMD量表评分的比较1)P>0.05，差异无统计学意义，具有可比性

2.2 试验组、对照组患者治疗前后各变量的比较对照组和试验组治疗前、后血IL-6、TNF-α及NIHSS、HAMD量表比较，差异均具有统计学意义，两组治疗均使IL-6、TNF-α浓度下降，NIHSS、HAMD分数下降，且试验组降低幅度比对照组大，见表2。

表2 治疗前、后两组各观察指标的比较

表2 治疗前、后两组各观察指标的比较

项目时间IL-6TNF-αNIHSS评分HAMD评分试验组治疗前15.93±4.0031.76±5.359.47±3.4120.50±1.48治疗后8.87±1.601)22.47±3.821)4.70±2.651)10.33±2.801)对照组治疗前13.93±3.8934.30±4.829.17±2.7321.13±1.94治疗后10.43±2.981)27.60±6.711)5.96±2.311)12.20±2.821)

注:两组患者治疗前、后IL-6、TNF-α、NIHSS、HAMD评分的比较1)P<0.01，均具有显著差异性

2.3 相关性的比较对照组、试验组治疗前后的HAMD量表差值均与治疗前后IL-6、TNF-α的差值呈正相关。且试验组相关系数大于对照组相关系数。说明患者抑郁程度与IL-6、TNF-α呈正相关。即患者抑郁程度越重，血IL-6、TNF-α含量越高。见表3。

表3 两组相关性比较

注:两组HAMD量表的差值与各项指标差值之间的相关性比较P<0.05，差异具有统计学意义

2.4 临床疗效比较对照组与试验组比较，试验组临床总有效率高于对照组，二者比较具有统计学意义，见表4。

表4 临床疗效比较

注:两组临床疗效的比较P<0.05，差异具有统计学意义

2.5 临床用药、针刺安全评估两组患者在治疗过程中，监测安全性指标均未出现异常，在针刺、用药过程中均未出现晕针、滞针、弯针、血肿等不良反应。

3 讨论

中医古籍中并没有明确的关于卒中后抑郁的记载，其散见于“中风”“郁病”“郁证”等范畴。卒中后抑郁既有情志不畅，焦思多虑，失眠等症状，又多伴有半身不遂，故可归属中医学“郁证”与“中风”的合病。现代大多医家认为卒中后抑郁病性多虚实兼见[7]，病因病机为中风后气机逆乱，气血阴阳失衡，使脑失所养，神失所藏，病变主要在脑，与肝、心、脾、肾相关，治疗当调理髓海、解郁安神。董岩等[8]认为卒中后抑郁病初起多为实证，若病久则转为虚证，此为本病的病机转换过程。

现代医学对PSD发病机制尚不完全清楚，目前认为可能与内源性机理学说、反应源机理学说、致炎因子作用、遗传变异学说有关[9]。血清细胞因子与脑卒中后抑郁的发生机制尚未明确。但有研究发现[10]，免疫系统作为大脑的一种“弥散感觉器官”，其可以与大脑形成双向联络网，随着免疫细胞的激活，可以导致大脑发生变化，进而出现情感、认知及行为的改变，而血清细胞因子参与了神经-内分泌-免疫过程，进而亦可能参与了抑郁症状的发生过程。脑卒中后的炎症因素参与了PSD的发生发展，可能是炎症导致机体内环境失衡和代谢紊乱，从而影响脑内神经递质分泌的平衡，而导致抑郁情绪[11]。Spalletta等[12]认为，PSD的发生可能与免疫激活，导致细胞因子分泌增多有关，提出了“细胞因子假说”。Su等[13]通过对PSD患者1年的追踪调查研究，发现IL-6、IL-10、TNF-a和IFN-r均升高，提出免疫失衡在PSD的病理生理过程中发挥重要作用，而IL-6、TNF-a则是导致免疫失衡的关键性细胞因子。IL-6与TNF-a有显著的正相关性，浓度可反映脑梗死后抑郁的严重程度。时新艳[14]、Hong M[15]等研究发现卒中后抑郁患者血清中IL-6、IL-12和TNF-a的水平明显升高，与已有的研究结果相符合，以上结果进一步支持了PSD的细胞因子假说。在抑郁症的动物模型，显著增加了促炎性因子的浓度也已被报道一致[16]。

针刺是中国传统医学一个重要的治疗手段，多项试验研究证实针刺治疗抑郁具有显著的疗效；卒中后抑郁患者的病位主要在脑，与督脉的关系相当密切，《难经·二十八难》曰：“督脉者，起于下极之俞，并于脊里，上至风府，入属于脑”，可见针刺督脉对神志病的治疗有着重要的作用，临床中亦发现针刺督脉可“调神导气”，调整“脑神紊乱”，在神气正常的基础上，才可能使躯体症状得到改善[17]。又因卒中后抑郁的基本病机为气机郁滞，脏腑阴阳气血失调,故以“调理髓海、解郁安神“为治则。取穴以督脉和手足厥阴、手少阴穴为主。主穴：百会、印堂、合谷、太冲、神门、内关。百会穴别名“三阳五会”，首见于《针灸甲乙经》，归属督脉，为足三阳、足厥阴、督脉等经脉的交会穴，《针灸大成》记载：“百会主头风中风，惊悸健忘，忘前失后，心神恍惚”，针刺百会穴能够激发阳气，濡养脑窍，化痰通络，安神定志；文献研究显示在卒中后抑郁的治疗中百会穴的取穴频率高达76%[18]，针刺百会穴可减低炎性细胞因子反应，从而达到抗抑郁的目的[19]；印堂穴为经外奇穴，但位于督脉循行线上, 具有调理脑神的作用；太冲为肝经原穴，有疏肝理气、解郁安神之功，合谷配太冲为“四关穴”，针之可疏肝理气，开郁化滞。神门为心经原穴，有交通心肾、安神定志作用。内关为心包络经之络穴，有宽胸顺气、解郁安神作用，正如《针灸甲乙经》中说:“失智, 内关主之”。上述诸穴合用，共奏调理髓海、解郁安神的功能。

通过对符合入组标准的60例卒中后抑郁患者，治疗前后的NIHSS评分、HAMD量表的分析我们发现，经治疗后两组患者的NIHSS评分、HAMD总分均有所下降。NIHSS评分是评估患者神经功能缺损程度的客观指标，经治疗后两组患者评分均有下降，且试验组加用针刺治疗后评分比对照组更低，说明针刺确有改善卒中后抑郁患者神经功能水平的作用，推测针刺具有通经活络、舒筋活血的作用，因而促进神经功能的改善。

HAMD表是本次课题中用于抑郁程度疗效评估的量表。通过对两组患者治疗前后量表总分的比较，我们发现两组患者的抑郁总分都有下降，说明两组患者经治疗后抑郁情绪都有所改善；试验组总有效率为86.67%，对照组总有效率为76.67%，提示我们针刺确有改善抑郁患者情绪的作用，这与以往的研究结果相一致，且临床疗效方面优于单纯的氟西汀治疗。试验组在治疗的过程中未出现药物不良反应，或者晕针、断针、红肿等现象，说明针刺治疗卒中后抑郁不仅疗效显著而且安全性高，值得临床推广与应用。

对检测指标IL-6、TNF-a的观察发现，经治疗后二者的浓度均有所下降，且两组治疗前后的HAMD量表差值均与治疗前后IL-6、TNF-α的差值呈正相关，即卒中患者的抑郁程度越严重，HAMD量表分数越高，血中IL-6、TNF-a的含量越高，说明卒中后抑郁与细胞因子存在正相关性。其次，试验组的相关系数大于单纯西药组，说明针刺可在一定程度上降低IL-6、TNF-a含量，减轻卒中后抑郁患者的炎症反应，从而改善患者的抑郁情绪。抑郁症的动物模型，显著增加了促炎性因子的浓度也已被报道一致[16]。

针刺治疗抑郁症的机制研究主要是围绕神经递质、内分泌及免疫功能变化等进行[20]。在模拟抑郁大鼠的实验中发现针刺可以降低抑郁大鼠血清、海马、额叶皮层IL-1β、IL-6和TNF-α等的水平，同时能使神经细胞的水肿程度降低，推测针刺可抑制炎性细胞因子,缓解抑郁症外周和中枢炎症反应,从而提供卒中后抑郁神经保护作用，这可能是针刺发挥抗抑郁作用的机制之一[21]。

综上并结合本课题的研究结果，我们推测针刺可能通过降低IL-6、TNF-a含量，减轻炎症反应的方式来改善卒中后抑郁患者的抑郁情绪，且抑郁患者血IL-6、TNF-a的含量升高，和PSD严重程度存在正相关。

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福建省教育厅项目(No.JB12130)

1.福建中医药大学附属人民医院脑病科(福州 350004)；2.福建中医药大学附属人民医院院长办公室(福州 350004)；3.福建中医药大学第一临床医学院系(福州 350004)；

10.3969/j.issn.1003-8914.2016.22.065

1003-8914(2016)-22-3366-04

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2016-04-14)