九味肝泰联合恩替卡韦对慢性乙型肝炎早期肝硬化患者肝纤维化及肝功能的影响

杨增强，陈 悦，吴文琴，雷尚芳，秦雪琴*

(1.十堰市太和医院，湖北 十堰 442000；2.湖北医药学院附属医院，湖北 十堰 442000 )



九味肝泰联合恩替卡韦对慢性乙型肝炎早期肝硬化患者肝纤维化及肝功能的影响

杨增强1，陈 悦2，吴文琴1，雷尚芳2，秦雪琴2*

(1.十堰市太和医院，湖北 十堰 442000；2.湖北医药学院附属医院，湖北 十堰 442000 )

目的 研究九味肝泰胶囊联合恩替卡韦对慢性乙型肝炎早期肝硬化患者血清肝纤维化血清学指标及肝功能的影响，为临床用药提供理论依据。方法 将312例慢性乙型肝炎早期肝硬化患者，按随机原则分为九味肝泰组、恩替卡韦组和联合治疗组;九味肝泰组服用九味肝泰胶囊；恩替卡韦组服用恩替卡韦片；联合治疗组为前2组联合用药，治疗6个月后比较患者血清超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、转化生长因子-βl(TGF-βl)、还原型谷胱甘肽(GSH)、HBVDNA定量、血清肝纤维化血清学指标及肝功能等指标。比较总有效率以确定不同治疗方案的临床疗效。结果 治疗6个月，联合治疗组血清SOD和GSH明显提高，MDA明显降低,肝功能指标谷丙转氨酶(ALT)、总胆红素(TBIL)、胆汁酸(TBA)、谷草转氨酶(AST)和谷氨酰转移酶(GGT)明显降低，与恩替卡韦组比较，P<0.05。HBVDNA定量和TGF-βl与九味肝泰组比较，P<0.05。血清肝纤维化血清学指标透明质酸(HA)、Ⅲ型胶原(PC-Ⅲ)、血清层粘连蛋白(LN)和IV型胶原(cIV)明显降低，总有效率96.11%,与九味肝泰组和恩替卡韦组比较，P<0.05。结论 九味肝泰与恩替卡韦联合用药在治疗慢性乙型肝炎早期肝硬化时可产生药物协同作用，对降低HBVDNA定量、减轻肝组织纤维化病理进程、促进肝功能恢复方面较单独用药疗效更好。

肝硬化；九味肝泰胶囊；恩替卡韦；肝功能；肝纤维化

慢性乙型肝炎是导致肝硬化的主要病因，机体在感染乙型肝炎病毒(HBV)后，HBV侵蚀肝细胞，造成肝细胞大量坏死、肝结缔组织增生、结节性再生和纤维膈形成，HBV造成的炎症反应会导致肝小叶结构破坏,此时肝组织大量假小叶形成造成纤维化改变，肝脏组织逐渐变硬而发展为肝硬化[1-2]。同时,肝细胞外基质(ECM)分泌超过其降解和代谢时,肝细胞也会出现纤维化并发展成早期肝硬化，慢性乙型肝炎早期肝硬化如不及时治疗，可最终向肝癌演化[3]。故临床早期抗病毒治疗结合抗纤维化药物防治肝细胞纤维化意义重大，可大大降低肝硬化发展成肝癌的风险。核苷类抗病毒药物恩替卡韦可快速强效的抑制 HBV的繁殖,缓解纤维化及早期肝硬化向肝硬化发展[4]。有研究[5]表明,中药制剂九味肝泰胶囊在抗纤维化治疗时可增加肝脏血流量、恢复肝细胞代偿功能、对防治慢性乙型肝炎向肝纤维化发展也有一定作用。在本研究中，笔者发现两者联合治疗慢性乙型肝炎早期肝硬化疗效可靠。报道如下。

1 资料与方法

1．1 一般资料 选取2015年2月—2016年1月我院收治的慢性乙型肝炎早期肝硬化患者312例，男155例,女157例。平均年龄(37．56±5．71)岁,平均病程(3．72±1．43)年，血清定量检测HBV-D NA病毒均为阳性。本临床研究按“随机、对照、盲法”原则分为九味肝泰组、恩替卡韦组和联合治疗组3组。3组在平均年龄、病程、性别等方面比较无统计学意义(P>0．05)，具有可比性，本临床研究报院论理委员会批准，且3组患者均签署知情同意书，同意接受本组治疗方案。

1．2 纳入及排除标准 1)本临床研究纳入病例均应符合2011年《中华医学会传染病与寄生虫病学会、肝病学分会．病毒性肝炎防治方案》的诊断标准[6]。2)纳入病例年龄在18～65岁。3)HBV阳性病例、病程在6个月以上且1年内未用核苷类抗病毒药抗病毒治疗。排除标准[7]：1)排除不符合慢性乙型肝炎早期肝硬化诊断标准者。2)排除酒精性、原发胆汁性、自身免疫性肝炎等慢性乙型肝炎之外导致的肝硬化者。3)排除肾、肺、造血系统、内分泌系统、合并严重心脑血管疾病者。4)排除精神病、妊娠期及哺乳期妇女。5)排除合并HCV、HAV、HEV、HDV感染者。

1．3 治疗方法及检测指标 对于3组患者的基础治疗，均要求患者禁烟、酒，低脂、低盐饮食。均口服复合维生素B(广东恒健制药有限公司，规格：5 mg/片批号：20160312)，2粒/次，2次/d。九味肝泰组服用九味肝泰胶囊(湖南新汇制药股份有限公司，规格:0．35 g/粒，批号：B1400073185)，4粒/次，3次/d。恩替卡韦组口服恩替卡韦分散片(江西青峰药业有限公司，规格：0．5 mg/粒，批号:20160312)，1粒/次，1次/d。联合治疗组同时服用恩替卡韦分散片+九味肝泰胶囊，3组患者按以上治疗方法治疗6个月。检测指标：3组病例在治疗前及治疗6个月分别于清晨空腹时采集静脉血20 mL，分置在4支编号的血管送院检验科备查。采用放射免法测定患者血清肝纤维化指标：1LN 、PC-Ⅲ、HA、cIV。采用全自动生化仪检测肝功能GGT 、TBA、TBIL、ALT和AST 5项。采用ELISA法测定患者血清MDA、SOD、TGF-βl、GSH等含量。适时定量提取 HBV-DNA确定其滴度[8]。

1．4 疗效标准 根据《中西医结合治疗慢性乙型肝炎肝纤维化及早期肝硬化的效果评价》[9]。经治疗6个月症状消失，肿大肝脾缩小，肝功能和肝纤维化恢复正常，腹水消失者为显效；经治疗6个月患者临床症状有所好转，肿大肝脾稳定，肝功能、肝纤维化较原值下降超过50%，腹水减轻超过50%为有效;患者临床症状和体征均无明显好转，各项指标未达到好转的标准或者病情恶化者为无效。

2 结果

2．1 3组治疗效果比较 见表1。

表1 3组治疗效果比较(n=104) 例(%)

注:与九味肝泰及恩替卡韦组比较，# P<0．05

2．2 3组治疗前后对血清肝纤维化的影响 见表2。

2．3 3组治疗前后对肝功能的影响 见表3。

表2 3组治疗前后肝纤维化血清学比较

注:与九味肝泰组比较，#P<0．05；与恩替卡韦组比较，△P<0．05

表3 3组治疗前后肝功能比较

注:与九味肝泰组比较，# P<0．05；与恩替卡韦组比较，△ P<0．05

2．4 3组治疗前后对GSH、MDA、SOD的影响 见表4。

2．5 3组治疗前后对HBVDNA定量及TGF-βl的影响 见表5。

组 别GSH/(mg/L)MDA/(nmol/L)SOD/(U/L)九味肝泰组治疗前250.57±27.23 12.23±1.74 431.56±37.47 治疗6个月371.72±40.93△ 4.23±0.41△ 695.41±50.21△ 恩替卡韦组治疗前247.41±29.04 11.52±3.17 442.72±42.08 治疗6个月326.57±34.29 10.03±1.51 453.52±39.74 联合治疗组治疗前253.05±38.46 12.01±2.32 445.98±31.52 治疗6个月380.44±41.35#△3.95±0.33#△701.24±53.67#△

注:与九味肝泰组比较，#P<0．05；与恩替卡韦组比较，△P<0．05

组 别TGF-βl/(pg/mL)HBVDNA/(103copies/mL)九味肝泰组治疗前329.97±27.25 12.35±1.02 治疗6个月293.04±20.32 4.63±0.53 恩替卡韦组治疗前332.43±39.06 11.31±1.17 治疗6个月206.71±24.52# 3.12±0.35# 联合治疗组治疗前325.23±30.83 12.04±1.71 治疗6个月160.82±19.54#△2.96±0.43#△

注:与九味肝泰组比较，# P<0．05；与恩替卡韦组比较，△ P<0．05

3 结论

九味肝泰胶囊是由郁金、三七、蒺藜、蜈蚣、黄芩、五味子、大黄(酒制)、姜黄和山药等9味中药精制而成。其味苦气微，具化瘀通络，疏肝健脾之功效，对HBVDNA转阴和降低肝功具有肯定作用[10]。主治气滞血瘀兼肝郁脾虚者，对抑郁、食欲不振、食后腹胀脘痞、胁下痞块、胁肋痛者疗效尤佳[11]。治疗6个月复查表明，联合治疗组肝功TBA、TBIL、ALT、GGT、AST基本接近正常值，其MDA较恩替卡韦组明显降低、GSH和SOD明显提高。血清LN、cIV、HA、PC-Ⅲ明显低于恩替卡韦组及九味肝泰组。HBVDNA定量和血清TGF-βl与九味肝泰组比较也明显降低。总有效率为96．15%，明显高于九味肝泰组(86．53%)和恩替卡韦组(88．46%),说明联合用药疗效优于单独用药。笔者认为,九味肝泰胶囊的活血化瘀作用可能是降低肝功中TBA、TBIL、ALT、GGT、AST等指标的主因,九味肝泰胶囊吸收后可能增加了肝组织血流量,从而改善了肝组织内微循环，达到护肝降酶的治疗目的[12]。恩替卡韦属于鸟嘌呤核苷类高效抗HBV病毒性药物，可显著高效抑制HBV复制[13]。在治疗慢性乙型肝炎时，恩替卡韦可直接渗入病毒的DNA链中、阻断病毒DNA的合成而达到清除HBV的目的。总之，二药合用有明显的药物协同作用，可延缓肝纤维化形成和肝脏病变进程，较单用任一药物疗效更佳。

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Effect of nine kinds of Gantai combined with entecavir on hepatic fibrosis and liver function in patients with chronic hepatitis B cirrhosis early

YANG Zengqiang1,CHEN Yue2,WU Wenqin1,LEI Shangfang2,QIN Xueqin2*

(1.Shiyan Taihe Hospital,Shiyan 442000,Hubei Province,China;2.The Affiliated Hospital of Hubei Medical College,Shiyan 442000,Hubei Province,China )

Objective To study the nine kinds of Gantai combined with entecavir on serum indexes of serum hepatic fibrosis and liver function in patients with chronic hepatitis B cirrhosis of the effect of early,to provide theoretical basis for clinical therapy.Methods 312 cases of chronic hepatitis B cirrhosis patients were randomly divided into nine kinds of Gantai group and entecavir group and combined treatment group;nine kinds of Gantai group took nine kinds of Gantai Capsule;entecavir group taking entecavir tablets;combined therapy group the first two groups combined medication,6 months after treatment the serum superoxide dismutase (SOD),malondialdehyde (MDA),transforming growth factor beta-βl(TGF-βl),glutathione (GSH),HBV DNA,quantitative serum serological markers of liver fibrosis and liver function index.Comparison of the total effective rate in order to determine the clinical efficacy of different treatment options.Results After 6 months of treatment,combined treatment group serum SOD and GSH increased,MDA decreased significantly,liver function index of alanine aminotransferase (ALT),total bilirubin (TBIL),bile acid (TBA) and aspartate aminotransferase (AST) and glutamyl transferase (GGT) decreased significantly,and entecavir group,P<0.05.DNA TGF- quantitative and HBV beta L and nine flavor liver Thai group comparison,P<0.05.Serological indexes of serum fibrosis hyaluronic acid (HA),collagen type III (PC-III),serum laminin (LN) and type IV collagen (cIV) significantly decreased,the total efficiency of 96.11%,and nine kinds of Gantai group and entecavir group,P<0.05.Conclusion Nine kinds of zhigantan and entecavir combination therapy in the treatment of chronic hepatitis B early may have synergistic effect on reducing the HBV of cirrhosis,DNA,quantitative pathological process,reduce fibrosis of liver tissue and promote recovery of liver function has better curative effect than single drug.

liver cirrhosis;nine kinds of Gantai;entecavir;liver function;liver fibrosis

10.13463/j.cnki.cczyy.2016.06.031

湖北省卫计生西药类重点项目(WJ2015MB224)。

杨增强(1975-)，男，大学本科，主要从事乙型肝炎研究。

R

A

2095-6258(2016)06-1191-04

2016-06-11)

*通信作者：秦雪琴，女，电话-13972482038，电子信箱-fenyanqin163163@126.com