腺苷酸活化蛋白激酶信号转导通路在奶牛酮病发生和发展过程中的调控机制

董记红 吴金节 王希春 冯士彬 丁红研 刘国文 李心慰 李小兵 王 哲 李 玉*

(1.安徽农业大学动物科技学院，合肥230036；2.吉林大学动物医学学院，长春130062)



腺苷酸活化蛋白激酶信号转导通路在奶牛酮病发生和发展过程中的调控机制

董记红1吴金节1王希春1冯士彬1丁红研1刘国文2李心慰2李小兵2王 哲2李 玉1*

(1.安徽农业大学动物科技学院，合肥230036；2.吉林大学动物医学学院，长春130062)

奶牛酮病是围产期奶牛常见的营养代谢性疾病，给奶牛业造成了巨大的损失。奶牛酮病发生时，相关的能量代谢激素也发生了明显的变化，主要是胰高血糖素和胰岛素。腺苷酸活化蛋白激酶被认为是机体的能量感受器，一些能量代谢激素可以引起其活性的变化。本文就胰高血糖素和胰岛素对腺苷酸活化蛋白激酶信号转导通路发生作用机制做一论述，旨在为下一步研究奶牛酮病提供理论支持。

胰高血糖素；胰岛素；腺苷酸活化蛋白激酶；奶牛酮病

奶牛酮病是围产期奶牛常见的营养代谢性疾病，多见于泌乳初期能量负平衡的奶牛[1-2]，常引起食欲不振、精神沉郁等症状，严重的可引起神经功能紊乱，常诱发脂肪肝、皱胃变位、胎衣不下和生产瘫痪等代谢性疾病[3]，给奶牛业带来巨大的经济损失。当奶牛发生能量负平衡时，脂肪大量动员，导致肝脏脂代谢紊乱[1,4]。当机体发生氧化应激、低血糖等代谢紊乱时，腺苷酸活化蛋白激酶(adenosine monophosphate-activated protein kinase,AMPK)被磷酸化激活，蛋白质、脂肪和糖原合成代谢通路受到抑制，葡萄糖转运、脂肪酸氧化及糖酵解等代谢通路得到增强[5-6]。

1 AMPK信号转导通路

肝脏是动物机体脂代谢的枢纽，肝脏脂代谢紊乱是造成酮病、脂肪肝和胰岛素(insulin,INS)抵抗等能量代谢性疾病的重要原因之一[7]。AMPK是一个进化保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，由催化亚基α、调节亚基β和γ组成，参与细胞中的多条代谢通路来适应能量的变化，在调节细胞和机体能量稳态上有重要作用，被认为是细胞的能量感受器[8]。它广泛存在于骨骼肌、肝脏、胰腺和脂肪组织中，可通过对靶蛋白的磷酸化调节代谢通路，影响脂代谢[9]。AMPK在肝脏脂代谢中起着核心作用[9]。对大鼠的研究表明，AMPK活化后，导致大鼠体内β-羟-β-甲基戊二酰辅酶A(β-hydroxy-β-methyl glutaryl coenzyme A,HMG-CoA)合成酶、乙酰辅酶A羧化酶(acetyl-CoA carboxylase,ACC)和甘油-3-磷酸酰基转移酶活性降低甚至丧失，从而抑制胆固醇、脂肪酸和甘油三酯(triglyceride,TG)的合成，提高脂肪酸的氧化速度[10]。AMPK通过甾醇调节元件结合蛋白Ⅰc(sterol regulatory element-binding protein-Ⅰc,SREBP-Ⅰc)、磷酸化碳水化合物应答元件结合蛋白(carbohydrate responsive element-binding protein,ChREBP)和过氧化物酶体增殖激活受体(peroxisome proliferators-activated receptor,PPAR)α参与脂代谢的调节[5,11-12]。SREBP-Ⅰc是一种主要高表达于肝脏的转录因子，通过调控脂肪酸、TG合成和转运相关酶的表达来促进脂合成和转运作用[5]。肝脏高表达SREBP-Ⅰc基因的小鼠，可导致TG的聚集，且脂肪酸的合成速率和相关酶类表达升高[5]。ChREBP同样是调控肝脏脂代谢的主要转录因子，与SREBP-Ⅰc相互协作，共同完成肝脏的脂代谢调节[13]。在正常饮食情况下，ChREBP基因敲除小鼠的肝脏中，三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)-柠檬酸裂解酶、ACCⅠ和脂肪酸合成酶的mRNA水平较对照组小鼠均显著下降，最终导致其肝脏脂肪酸合成减少[13]。PPARα是PPAR的一种亚型，主要高表达于具有丰富线粒体和β氧化活性的组织，如肝、心脏[11]。动物研究表明，PPARα能与配体结合而活化，从而增强与脂质代谢有关的酶和基因的转录，如肉碱脂酰基转移酶Ⅰ、肉碱脂酰基转移酶Ⅱ、酰基辅酶A氧化酶3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A合成酶，使肝脏氧化脂肪酸能力加强[11]。

2 胰高血糖素(glucagon,GLN)与奶牛酮病及AMPK信号转导通路

2.1 GLN与奶牛酮病

当发生酮病时，奶牛参与能量调节的内分泌激素发生显著变化，主要是INS和GLN[7]。酮病奶牛血液中INS含量降低，GLN的含量显著升高[7]。其中，GLN是由胰岛α细胞分泌的一种多肽激素，由29个氨基酸残基组成，主要作用于肝脏，促进肝糖原分解，抑制肝糖原合成，促进葡萄糖异生、分解和脂肪分解[12]。因此，GLN对于反刍动物的能量代谢至关重要。近年来对GLN在脂代谢方面的研究逐年增加。Bobe等[14]研究表明，中度脂肪肝奶牛产犊后2～3周注射GLN(15mg/d)，可以缓解由脂肪肝导致的体温升高，以及减低患乳房炎的风险。他们还指出，环境低于35℃时，皮下注射GLN，效果更明显，且无副作用。

2.2 GLN与AMPK信号转导通路

GLN和环腺苷酸(cAMP)的增加可导致HMG-CoA还原酶以及ACC的失活，而这2种酶正是AMPK的作用靶点[15-16]。使用GLN刺激鼠的肝细胞，可以导致ACC磷酸化而失活，最初的研究认为这是由cAMP依赖蛋白激酶直接抑制所致，而进一步的研究却发现这是AMPK的作用结果[16]。因此，增加GLN的含量或者由条件改变引起GLN的增加，均可导致肝脏AMPK的活化[17]。GLN与AMPK信号转导通路相互关系如图1所示。

为了更清楚地了解GLN的生理作用，必须要知道GLN由胰腺分泌到门静脉，而门静脉是肝脏最主要的供血血管[18]。这是GLN对肝脏起作用的有效通道，但也是试验困难的所在。因为，大部分的GLN在肝脏被利用，检测系统血液并不能反映门静脉血液中GLN的含量[18]。GLN增加肝脏葡萄糖的输出、脂肪酸氧化和氨基酸代谢以及尿素生成[7]。近期研究表明，体内GLN的升高可以增加单磷酸腺苷(AMP)/ATP，同时活化AMPK，而且，饥饿和锻炼时，GLN受体信号是AMPK活化必不可少的[19]。

在氧气吸收和脂肪氧化增加时，GLN增加，AMPK活化[20]。三羧酸循环(tricarboxylic acid cycle,TCA)和糖异生的关系与ATP生成、消耗的关系是相对应的。TCA和糖异生的增加会引起肝脏ATP的消耗，这与锻炼和饥饿时引起AMP/ATP的增加是相似的[21]。活化脂肪酸的氧化和氨基酸的糖异生也需要消耗ATP。研究表明，氨基酸和脂肪酸糖异生，每生产1mol葡萄糖分别消耗6和4mol的ATP;乳酸、丙氨酸、丙酮酸以及油酸转移入TCA，AMP也会增加[22]。也就是说，GLN信号可通过增加肝脏AMP含量，进而活化AMPK。

AMP的增加可以使AMPK磷酸化增加，被认为是肝激酶BⅠ(liver kinase BⅠ,LKBⅠ)作用的结果[23]。GLN也可以增加细胞质内钙离子(Ca2+)的含量，从而活化钙调蛋白依赖性蛋白激酶激酶α/β，最终使AMPK磷酸化[24]。Berglund等[21]研究表明，野生型小鼠在饥饿处理18h或运动到精疲力竭时，分别可以导致AMP/ATP增加5和10倍，而在GLN受体缺陷的小鼠模型中，则不会出现上述变化。同时，使用高胰高血糖素-正葡萄糖钳夹技术，可以提高循环血中GLN却不会造成高血糖和高INS血症。

饥饿时，肝脏AMPK活化，使ACC失活，这一现象在肝脏呈带状分布[25]。门静脉附近组织的糖异生、尿素生成和β-氧化以及酮体生成能力较强，这种现象同激素与肝脏底物的含量相对应[26]。饥饿的情况下，AMPK活化主要集中在门静脉附近，这与GLN在门静脉附近浓度较高一致[27]。长时间剧烈运动也会导致ACC的失活，降低丙二酰辅酶A含量，增加β-羟基丁酸(beta-hydroxybutyrate,BHBA)的含量，并活化AMPK[28]。GLN介导的AMPK活化可快速抑制肝脏脂肪的从头合成并促进脂肪酸的氧化，通过抑制ACC调节丙二酰辅酶A的能力，减少脂肪生成碳底物，并消除对肉碱棕榈酰转移酶-Ⅰ(carnitine palmitoyl transterase-Ⅰ,CPTⅠ)的抑制作用[29]。相同地，GLN抑制SREBP-Ⅰc的表达，SREBP-Ⅰ是肝脏脂肪生成的控制器[30]。Li等[5]的研究表明，AMPK磷酸化可以降低SREBP-Ⅰc的活性，缺乏AMPKβⅠ的肝细胞TG合成能力提升，脂肪酸氧化能力减弱。因此可以推断GLN通过AMPK抑制了SREBP-Ⅰc的活性。

通过对肝脏AMPKαⅡ缺乏或过表达小鼠的研究表明，AMPK活化抑制脂肪生成，促进脂肪氧化[31]。对肝脏缺乏AMPKαⅡ的小鼠进行5h的饥饿处理，可导致其血浆游离脂肪酸(free fatty acids,FFAs)、TG的升高和BHBA减少。GLN受体基因敲除小鼠模型在饥饿处理16h后，其血脂状态与上述AMPKαⅡ缺乏小鼠相似，TG和FFAs升高[32]。相反地，腺病毒介导的肝脏AMPKαⅡ过表达，可降低血浆TG含量，增加BHBA含量[31]。

长时间自主和强迫运动，可导致GLN作用增强，AMPK活化，这与改善高脂饮食造成小鼠脂肪肝相一致[19]。剧烈和长时间运动可以使肝脏AMP/ATP升高，AMPK活化，这依赖GLN受体信号以及磷酸烯醇丙酮酸羧激酶的含量[21]。AMP/ATP的提高、AMPK活化以及PPARα和成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor XXI,FGFXXI)的转录和翻译伴随着脂肪肝的改善[19]。在脂肪细胞中，FGFXXI可增加AMPK活化、烟酰腺嘌呤二核苷酸/还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸和氧气消耗；在线粒体中，FGFXXI发挥作用则主要依赖过氧化物酶体增生物激活受体辅助活化因子Ⅰα、LKBⅠ、AMPK和沉默信息调节因子[33]。在肝脏中，FGFXXI介导GLN发挥着长期的作用。完整的GLN-AMPK信号网络对肝脏疾病的恢复可能是至关重要的。因此可以推测，奶牛酮病肝脂代谢紊乱可能与高GLN状态引起的肝脏AMPK信号通路变化有关。

3 INS与奶牛酮病及AMPK信号转导通路

当奶牛发生酮病时，另一能量代谢激素INS水平降低[13]。INS是由胰岛β细胞分泌的一种蛋白质激素，是机体内唯一降低血糖的激素，主要作用于肝脏，可促进糖原、脂肪和蛋白质合成。

INS和AMPK信号通路通过在关键信号位点进行重叠，来共同维持器官的稳态[34]。在很多病理状态下，可以检测到INS和AMPK信号通路的失衡，例如糖尿病、肥胖、营养缺乏[5]。已有研究证明，INS可降低肝脏AMPK的活性。经INS前期处理，丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶/蛋白激酶B可以使AMPKαⅠ第485位丝氨酸(Ser485)和AMPKαⅡ第491位丝氨酸(Ser491)磷酸化，而AMPKα第172位苏氨酸(Thr172)磷酸化减少[35]。前面提到，AMPK可抑制脂肪合成，促进脂肪氧化，可通过增加cAMP，GLN和肾上腺素来活化AMPK，从而迅速使ACC失活。与此相反，INS降低AMPK的活性，同时增加ACC的活性[36]。INS介导的ACC活化的具体机制仍未明确，可能是共价以及变构修饰的结果[37]。

GLN和AMPK共同降低SREBP-Ⅰc的表达与活化，GLN间歇地刺激活化AMPK，例如，定期的运动能调节氧化应激、肝脏抗脂肪生成区域，活化PPARα，抑制雷帕霉素靶蛋白复合物Ⅰ和SREBP-Ⅰc[30]。相反，INS增强SREBP-Ⅰc的编码和转录以及靶基因的表达[38]。机体在正常或者存在INS抵抗的状况下，INS通过对SREBP-Ⅰc的控制，介导肝脏中脂肪的合成[39]。AMPK对机体的调节并不是单一的，而是与许多代谢通路和调节信号组成的复杂网络而发挥作用。GLN和INS与AMPK信号转导通路调控的相互关系如图1所示。

4 奶牛酮病与AMPK信号转导通路

奶牛酮病的特点是高非酯化脂肪酸、高BHBA和低血糖，存在能量负平衡，体内代谢紊乱。而AMPK信号转导通路在调节糖酵解、葡萄糖转换、脂类代谢过程中发挥着重要的作用。已有研究通过培养牛肝细胞，添加BHBA和AMPK抑制剂(Compound C,Cpd C)来检测BHBA在AMPK信号转导通路中发挥的作用。结果表明，当BHBA含量达到1.2mmol/L时，AMPK信号通路被激活，SREBP-Ⅰc及其目的基因的表达下降。没有添加Cpd C组中，PPARα、ChREBP及其目的基因的表达显著升高。这说明BHBA可以激活AMPK信号转导通路，调控AMPK脂代谢相关基因[40]。Mahmoudi等[41]研究表明，通过调控AMPKγⅠ 3′非编码区基因的突变，血清中BHBA含量明显升高，说明AMPKγⅠ基因在酮体生成过程中发挥着重要的作用。

图1 GLN和INS与AMPK信号转导通路调控的相互关系Fig.1 The correlation between GLN and INS, and AMPK signal transduction pathways

5 小结与展望

奶牛酮病的发生，是一个十分复杂的过程，尽管在过去的一段时间内，有关奶牛酮病的研究报道已经很多，但主要集中在奶牛酮病的防治上，其发生的分子机制目前为止还不清楚。近年来，AMPK信号通路已经逐渐成为生命科学研究的热点。但是，多数有关这方面的报道主要集中在小鼠和人，有关反刍动物，尤其是奶牛，这方面文献报道的资料还知之甚少。因此，研究奶牛酮病发生过程中，GLN和INS如何调控AMPK信号转导通路中关键酶、基因，非编码RNA的表达，将具有十分重要的意义。

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(责任编辑 王智航)

Adenosine Monophosphate-Activated Protein Kinase Signal Transduction Pathways: Regulation Mechanism in Process of Cow Ketosis Occurrence and Development

DONG Jihong1WU Jinjie1WANG Xichun1FENG Shibin1DING Hongyan1LIU Guowen2LI Xinwei2LI Xiaobing2WANG Zhe2LI Yu1*

(1.CollegeofAnimalScienceandTechnology,AnhuiAgriculturalUniversity,Hefei230036,China;2.CollegeofVeterinaryMedicine,JilinUniversity,Changchun130062,China)

Cow ketosis is a common nutritional and metabolic disease during perinatal, which has caused tremendous losses to the dairy industry. Related energy metabolic hormones have undergone tremendous changes when ketosis occurs, mainly including glucagon and insulin. Adenosine monophosphate-activated protein kinase (AMPK) is considered to be an energy sensor, some energy metabolic hormones can cause changes of AMPK activity. This article focused on the role of glucagon and insulin in AMPK signal transduction pathways aimed at providing theoretical support for further research in cow ketosis.[ChineseJournalofAnimalNutrition, 2016, 28(4)：1035-1041]

glucagon; insulin; adenosine monophosphate-activated protein kinase; cow ketosis

10.3969/j.issn.1006-267x.2016.04.010

2015-10-15

安徽农业大学青年科学基金项目(2014zr008);国家自然科学基金项目(31172372,31502136)

董记红(1991—)，女，山东济南人，硕士研究生，从事畜禽营养代谢病研究。E-mail: Jihongdong91@163.com

*通信作者：李 玉，讲师，E-mail: lydhy2014@ahau.edu.cn

S823

A

1006-267X(2016)04-1035-07

*Corresponding author, lecturer, E-mail: lydhy2014@ahau.edu.cn