DC-CIK免疫治疗对晚期胰腺癌化疗患者生命质量及临床疗效的影响研究

穆岚 钟鑫平

DC-CIK免疫治疗对晚期胰腺癌化疗患者生命质量及临床疗效的影响研究

穆岚 钟鑫平

2008年WHO统计全球胰腺癌发病率（第13位）与病死率（第7位）均居恶性肿瘤前列[1]，2009年我国统计结果显示胰腺癌居恶性肿瘤发病率的第7位和病死率的第6位，且呈上升趋势[2]。晚期已失去手术治疗机会的胰腺癌可以采取化疗，目前对于体能状况较好的患者最常用的一线化疗方案是吉西他滨+白蛋白结合型紫杉醇，可以提高远期临床疗效且患者耐受性较好，但是仍不能很好抑制肿瘤转移[3]。免疫治疗对于中晚期恶性肿瘤患者是一种安全、可行的治疗方法，采用体外培养的树突状细胞（dendritic cell，DC）联合细胞因子诱导的杀伤细胞（cytokine-induced killer，CIK）作为肿瘤免疫治疗的方案已经受到临床重视，有研究表明DCCIK免疫治疗在晚期胰腺癌的治疗中有较好的临床疗效[4]。基于此，本研究拟探讨DC-CIK免疫治疗对晚期胰腺癌化疗患者生命质量及临床疗效的影响，现报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2011年4月至2014年4月（随访时间为1年）在本院经影像学（CT或MRI）、病理学检查结合患者临床表现确诊为晚期胰腺癌的患者156例。排除标准：（1）患者Karnofsky评分＜70分，预计生存时间＜3个月；（2）治疗前血、尿、便常规，凝血、肝肾功能等实验室检查结果严重异常；（3）合并严重心脑血管疾病、糖尿病、甲亢等代谢系统及内分泌系统疾病；（4）胸部CT检查结果提示胸腔大量积液；（5）治疗前1个月内有外伤史及大手术史；（6）出现中枢神经系统的广泛性肿瘤转移；（7）影像学（CT或MRI、B超）检查提示重要血管及其周围神经受肿瘤侵蚀，并因此而出现咳血；（8）自身免疫性疾病、细胞因子过敏、移植后长期服用免疫抑制剂者。本研究取得患者本人或其法定代理人知情同意，并获得本院医学伦理委员会批准。

1.2 方法 采用随机数字表法将患者分为观察组（82例）和对照组（74例）。两组患者治疗前一般资料比较差异均无统计学意义（表1）。两组患者均予以吉西他滨+白蛋白结合型紫杉醇方案化疗6个周期，同时给予认知护理干预；观察组同步加用免疫治疗6个周期（每次免疫治疗与化疗间隔2周）。

表1 两组患者治疗前一般资料比较

1.2.1 化疗[3]患者入院采血后即开始静脉滴注化疗药物：吉西他滨+白蛋白结合型紫杉醇（每周期d1、8、15给予白蛋白结合型紫杉醇125mg/m2、吉西他滨1 000mg/ m2，每4周重复1次），15d为1个周期，连续化疗2个周期后评价疗效。化疗期间常规给予抗过敏、止吐、保肝等对症处理，用药过程中监测患者血压、脉搏、呼吸；化疗过程中给予充足的营养供给，必要时给予肠外营养。

1.2.2 免疫治疗[4-5]分为细胞制备、细胞回输两部分，第1、2次回输时间分别为化疗结束1周后的上午、下午；第3、4次回输时间分别为化疗结束2周后的上午、下午；21d为1个周期。

1.2.3 认知护理干预[6]两组患者均在常规护理（入院宣教、化疗前相关知识宣教、化疗相关知识讲解、化疗期间注意事项讲解）基础上给予认知护理干预。（1）合理情绪法：护理人员找出导致患者产生负性情绪的不合理想法，与患者交流沟通，让患者学会用正确的信念代替错误的信念，减少甚至消除不良情绪，同时注意挖掘患者想法，并有针对性的干预，在后期注意加强干预，从而使患者养成与错误思想作斗争的习惯，学会自我克服不良观念；（2）放松训练：应用口头指导与现场示教的方法，让患者按照医护人员的要求进行颈部、胸腹部、四肢放松练习；（3）争取患者家属的配合与支持，让患者家属提供经济与精神上的帮助。

1.3 观察指标 （1）生命质量：两组患者入院后第1天（治疗前）及治疗结束1周后使用生命质量核心问卷（core quality of life questionnaire，QLQ-C30）进行生命质量评估，该问卷包括整体功能（躯体、角色、情绪、认知、社会功能）、整体生命质量和特异性症状（疲劳、恶心、呕吐、疼痛、气促、睡眠障碍、食欲差、便秘、腹泻）评分。（2）临床疗效：连续化疗2周期后，行影像学（CT或MRI）检查对病灶进行测量，以评价近期临床疗效[7]，包括完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、病变稳定（SD）、病变进展（PD），CR+PR为客观有效率（ORR），CR+PR+SD为疾病控制率（DCR）；远期临床疗效评价为治疗结束后电话随访（2次/月），记录患者无进展生存期（PFS）。（3）不良反应：记录患者治疗过程中出现的不良反应，如发热、高热伴寒战、皮疹等。

1.4 统计学处理 应用SPSS17.0统计软件；计量资料以表示，两组间比较采用独立样本t检验，组内治疗前后比较采用协方差分析；计数资料以构成比表示，两组间比较采用χ2检验；等级资料的比较采用Wilcoxon秩和检验。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后QLQ-C30问卷整体功能及整体生命质量评分比较 见表2。

表2 两组患者治疗前后QLQ-C30问卷整体功能及整体生命质量评分比较（分）

由表2可见，治疗前两组患者整体功能及整体生命质量评分比较均无统计学差异（均P＞0.05）；治疗后观察组患者整体功能及整体生命质量评分均高于对照组（均P＜0.05）；且组内比较，治疗后两组患者整体功能及整体生命质量评分均高于治疗前（均P＜0.05）。

2.2 两组患者治疗前后QLQ-C30问卷特异性症状评分比较 见表3。

表3 两组患者治疗前后QLQ-C30问卷特异性症状评分比较(分)

由表3可见，治疗前两组患者特异性症状评分比较均无统计学差异（均P＞0.05）；治疗后观察组患者特异性症状评分均低于对照组（均P＜0.05）；且组内比较，治疗后两组患者特异性症状评分均低于治疗前（均P＜0.05）。

2.3 两组患者临床疗效比较 见表4。

表4 两组患者临床疗效比较[例（%）]

由表4可见，观察组患者近期临床疗效与对照组比较并无统计学差异（z=6.500，P＞0.05），且ORR、DCR与对照组比较亦均无统计学差异（χ2=1.645、3.599，均P＞0.05），而PFS优于对照组（t=0.435，P＜0.05）。

2.4 两组患者不良反应发生情况比较 两组患者治疗过程中均未发生严重过敏反应；观察组患者发热50例（60.98%），高热伴寒战16例（19.51%），皮疹7例（8.54%）；对照组患者发热45例（60.81%），高热伴寒战15例（20.27%），皮疹6例（8.11%）；两组患者发热、高热伴寒战、皮疹等不良反应发生情况比较无统计学差异（P＞0.05）。

3 讨论

胰腺癌是消化系统恶性肿瘤之一，一般认为其发病与吸烟、高脂饮食、肥胖有一定关系，此外酗酒、糖尿病、慢性胰腺炎等也有一定相关性；超过60%的胰腺癌患者在确诊时已发生肿瘤远处转移，其中25%的患者不能行手术治疗，中位生存期只有6～9个月[8]。对于晚期胰腺癌主要还是局限于手术、放疗和化疗这3种方法，但临床疗效有限，且存在不良反应大、患者耐受性差等缺点[9]。近年来，临床对晚期胰腺癌倾向于联合治疗。

目前免疫治疗已成为肿瘤治疗的重要辅助方法，免疫活性细胞能杀死体内的肿瘤细胞，调节机体免疫力，预防肿瘤复发，改善患者的生命质量[10]。免疫治疗主要是通过注射患者自体的经体外活化、扩增的免疫活性细胞（包括DC、CIK等），激发或调动机体的免疫系统，增强抗肿瘤免疫性，进而杀死肿瘤细胞或抑制肿瘤细胞生长。DC是目前已知的抗原提呈能力最强的细胞，成熟的DC可以有效诱导抗原特异性T细胞增殖和活化，激活NK细胞和NKT细胞；而CIK在多种细胞因子的刺激下具备了T淋巴细胞强大的抗原活性和NK细胞的广谱杀肿瘤细胞的双重特点，是肿瘤免疫治疗的首选免疫细胞[11-12]。QLQ-C30问卷可用于评价免疫治疗对患者生命质量的影响，国内已有学者将其用于肺癌靶向治疗的研究[13]。

本研究结果显示，两组患者治疗后躯体、角色、情绪、认知、社会功能评分均高于治疗前，而疲劳、恶心、呕吐、疼痛、气促、睡眠障碍、食欲差、便秘、腹泻等特异性症状评分均低于治疗前；治疗后观察组患者躯体、角色、情绪、认知、社会功能评分均高于对照组，而疲劳、恶心、呕吐、疼痛、气促、睡眠障碍、食欲差、便秘、腹泻等特异性症状评分均低于对照组；说明在全面、细致、规范化的护理干预基础上联合治疗能很好地改善患者的生命质量，这与毛拉爱沙·买买提等[14]报道一致。认知行为是大脑的高级行为功能，是人类应用所获得信息进行思考和行为的能力，主要包括注意、记忆、学习、抽象思维、判断及执行能力等功能[15]。认知心理治疗是以现象学等为基础发展起来的，以改变不良认知为主要目的，其关键是认知重建，帮助患者认识到思维和行为上的消极态度，进而改善所出现的各种心理问题，从根本上改善患者的认知功能，并能使患者配合治疗、降低不良反应的发生率[16]。本研究两组患者治疗过程中均未发生严重过敏反应，且两组患者发热、高热伴寒战、皮疹等不良反应发生情况比较并无统计学差异。这说明DC-CIK免疫治疗能降低传统化疗所致的不良反应。此外，治疗后观察组近期临床疗效有优于对照组的趋势，但尚无统计学差异；而观察组远期临床疗效优于对照组，且有统计学差异。

笔者对DC-CIK免疫治疗联合化疗治疗晚期胰腺癌的注意事项及临床经验总结如下。（1）应严格把握治疗适用人群。本研究入选的患者增强CT或MRI检查结果均显示肿瘤无侵蚀纵隔重要血管及其神经，因为当侵蚀较严重时，化疗造成肿瘤组织坏死易出现大出血。（2）治疗过程中应保证患者充足的营养供给，提高机体免疫力。（3）治疗前后可皮下注射IL-2。有研究报道，化疗联合IL-2在小鼠模型实验中能很好的抑制肿瘤细胞生长[17]。此外在联合治疗过程中，耐心的宣教、精心而全面护理、规范化熟练操作对保证疗效、改善生命质量起着至关重要的作用。

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2015-08-08）

（本文编辑：李媚）

辽宁省科学技术计划项目（2011225019）

110031沈阳，中国医科大学附属第一医院普通外科

钟鑫平，E-mail：446413275@qq.com