结合2015年指南谈乙肝的防治进展及基层医师应关注的问题

程书权

乙型肝炎病毒（HBv）感染至今仍然是一个事关全球的健康性问题，虽然乙肝疫苗在我国的普遍接种已经使我国成功地由HBV高流行区跨入中流行区行列，但距低流行区还有漫长的道路要走，且HBV感染后引起的慢性乙肝和演变为肝硬化甚至肝细胞癌的发生风险以及由此带来的疾病负担依然很高。虽然抗病毒治疗大大减少了肝脏疾病和肝癌发展的概率，有些人甚至可以因此逆转肝纤维化状态。然而，关于治疗的最佳时机、模式以及持续时间仍存在挑战。2015年新版乙型肝炎防治指南顺时而出，成为医患双方正确看待与管理慢性乙肝的权威依据。为方便，基层社区医师充分了解慢性乙肝防治的有关内容，更加合理地指导与监督患者顺利完成乙肝的抗病毒治疗疗程，本文结合目前国内外的最新研究资料和新版指南的相应规范，就慢性乙肝的诊疗与管理要点加以介绍。

[乙肝诊疗进展]

HBV/丙型肝炎病毒（HCV）重叠感染受到关注

相关研究发现，约10%的HCV抗体阳性者呈现乙肝表面抗原（HbsAg）阳性，20%HBsAg阳性者合并有HCV感染。重叠感染比单纯慢性HCV或HBV感染者的危险性和治疗难度更大，可加速肝脏疾病的进展，甚至导致肝硬化和肝癌的发生，应引起高度重视。

肝脏瞬时弹性成像系统（TES）无创技术已部分替代肝活检

近年来，慢性乙肝在诊断方面的主要进展为TES，这一无创技术在临床多数地市级医院广泛应用。既往对于谷氨酸氨基转移酶（ALT）水平接近正常的慢性乙肝，确定是否需要抗HBV治疗常常需借助肝活检。然而由于肝活检本身的创伤性，尤其是患者的心理恐惧和对出凝血机制欠佳者应用的局限，在临床一直未能普遍开展。TES目前已部分替代了肝活检，成为指导抗病毒治疗的一个重要手段。

药物治疗方面的进展

日前的抗病毒药物依然为干扰素（IFN）和核苷（酸）类似物（NAs）两类。近年来，随着治愈慢性丙肝目标的实现，乙肝治疗药物的研发亦空前加速。一方面国内外学者对现有NAs和IFN开展了优化及联合治疗研究并积极研发新型NAs；另一方面，在研发针对HBV复制周期和感染环节各个特异靶点的新型药物中更加积极。

现有药物的优化、联合或序贯治疗研究主要为NAs的优化治疗，NAs有较强的抗HBV活性及良好的安全性，目前国内外指南均推荐优先选用高效、低耐药的恩替卡韦（ETV）和替诺福韦酯（TDF）作为一线治疗。但由于经济发展水平、报销政策等因素的制约，在一些欠发达国家如中国，许多患者未能按指南推荐选择。国内外多项研究结果已表明，NAs与IFN序贯或联合治疗，有可能提高病毒学或血清学应答，但受益人群仅限于接受NAa时间较长且取得较高病毒学应答、甚至部分血清学应答的患者。基于这些研究结果，从临床疗效和卫生经济学的角度考虑，目前尚不能推荐所有接受NA，治疗的患者均改用或加用IFN治疗。

新药研发方面 虽然乙肝的抗病毒研究已成为国际关注的热点领域。但进展依然不尽人意，预计未来的5-10年才能获得真正突破，并应用于临床治疗。

[慢性乙肝的治疗与管理]

随着我国医疗改革的逐步推进，未来的医疗格局可能会逐渐过渡到“专科定方案、取药到药店、社区管一片”的三环相扣模式。基层医师的用武之地在传染病控制方面亦会更加宽阔。慢性乙肝患者抗病毒治疗期间的复查、效果评价、治疗指导、不良反应处理、停药标准的把控等一系列问题都有可能过渡到由社区或乡镇医师完成，专科医院只需救治有合并症的疑难危重或耐药患者，病情稳定后按照双向转诊的原则回到社区持续巩固治疗。这势必倒逼社区医师勤奋学习，补充专科专病的医疗知识，尽快熟悉各种指南。就慢性乙肝而言，基层医师如何进行治疗、管理9以下几个问题值得注意。

乙肝治疗面临三大挑战

HBsAg阳性患者的总数仍然很高HBsAg阳性率为5%-6%，据此估算全国有7000万人HBsAg阳性，其中需要治疗的患者约2000万-3000万，提高这一人群的治疗率是目前最大的挑战。

临床用药与指南推荐不一致 由于我国药品价格及医保报销政策有待完善，临床上的药物选择与国际指南推荐相比存在差异，甚至较我国的指南标准有很大差距。一线药物未被真正大量采用，而国际上认为不宜作为优先选择的药物却被大量使用。

我国医生培训的规范性还有待进一步提高 目前临床上存在治疗方案不规范、随意性较大等问题，不利于患者的长期疗效。

注意临床用药3个要点

3个要点即起点、拐点和终点。

起点 即初始治疗时适应证的把握。一定要按照指南要求，依据ALT、HBeAg、HBV-DNA水平和肝脏影像学、病理学资料恰当选择，尽量避免免疫耐受期用药，针对患者自身情况选择一个抗HBV作用强、血清学转换率高、安全性良好、病毒耐药发生率低的药物，并坚持足够的疗程，此为获得疗效的基本保证。

拐点 即每个患者抗HBV的个体策略是否需要不断调整，以及在哪个时间节点调整、如何进行调整。以替比夫定（L-dT）为例，服药24周是一个重要“拐点”：若此时HBV-DNA降到阴性或<300IU/mL。患者可继续治疗，同时可延长随访间隔；若此时降到300～1 000 IU/mL，患者需要加强随访，必要时考虑调整治疗方案；若此时仍>1 000 IU/mL。则需缩短随访间隔，同时加用其他抗病毒药物或干脆换药。因有研究显示，抗病毒治疗24周时的病毒抑制成果与患者2年后的疗效密切相关。如使用替比夫定24周获得强效抑制HBV，其2年后HBV-DNA阴性者占82%，46%的HBeAg实现血清转换，且只有少数发生耐药。

终点 慢性乙肝的治疗终点是一个长久的话题，一方面，多数人是需要长期治疗的。对于肝硬化，目前国内外指南一致认为应长期治疗不可停药。以免复发或加剧病情造成严重后果。对于HBeAg阴性的慢性乙肝，现有研究显示停药后复发率也非常高。故此两类人群不主张停药，应坚持长期甚至终生用药。另一方面，对于HBeAg阳性患者，经NAs治疗后，获得长期的HBV-DNA转阴、HBeAg血清转换，甚至HBsAg也有不同程度下降者，停药后有部分患者的病情可以持续稳定。临床希望能够找到这类人群，使之停药，但目前尚无非常好的临界点。现已知治疗时间越长越好，但仍没有明确的时间界限；低龄患者停药后不易复发，而年龄越大越容易复发，但此界值亦不易确立；虽然治疗后HBsAg水平下降到一定程度再停药相对比较安全，但其临界点目前尚难把控。牢记3个治疗终点

基本终点、满意终点和理想终点，这3个终点代表慢性乙肝治疗过程中的3个不同阶段——铜牌（起始是铜牌）、银牌、金牌。

基本终点：取铜宜快初始选择药物尽量应用那些抗病毒作用强、耐药屏障高、不容易发生耐药的品种，如ETV、TDF等，避免单独应用拉米夫定（LAM）、阿德福韦酯（ADV）等易耐药、抗HBV作用弱的品种，尤其是病毒载量高（≥10cp/mL）的患者，应力争尽快抑制病毒，使用药期间的HBV-DNA降到正常并持续稳定。如确需应用LAM、替比夫定或ADV，宜于治疗过程中监测HBV-DNA水平。视24周HBV是否阴转酌情进行优化。

满意终点：取银宜稳 在铜牌基础上，使肝脏炎性反应得到良好控制，ALT恢复正常，停药后仍然能够持续稳定。HBeAg阳性者每3～6个月复查乙肝五项和肝功能、HBV-DNA，观察HBBAg/抗-HBe演变情况，直到出现其血清学转换方能标志获得了银牌。但应该告诉患者要有充分的耐心和思想准备，毕竟目前药物的年血清转换率还不够高（所有药物治疗2年均<50%），设置多久的时间点能够实现血清学转换迄今尚不得而知。许多人可能会服药5-8年以上依然停留在HBeAg阴性而抗-HBe持续不阳转（即所谓“小二阳”），此时如果擅自停药可能很快复发。因为指南要求只有发生血清转换后再持续用药至少3年才有可能达到停药标准。因此要使患者有必要的耐心，克服焦虑情绪，虽然没有血清转换但病情已经得到了很好控制的，完全能够像健康人一样工作与生活。同样的，即使已经达到停药标准的，亦有较高的复发概率。因而指南只是说“可考虑停药”，并非达标后一定要停药。停药后一定要继续坚持复查。以期能够及时发现复发苗头。采取补救措施继续服药。多数人会顺利恢复，重新按照上述标准评估用药。

理想终点：得金有巧 新版指南首次界定了慢性乙肝的临床治愈标准，这是有别于前2版指南的一大进步，即停药后有持续的完全应答、肝功能与肝组织学的稳定。但是应该明白，真正的彻底治愈应该是肝脏组织中的共价闭合环状DNA（cecDNA）也完全消失，此点F1前还很难达到。故同前视HBsAg转阴（如果HBsAb出现更好）为获得。“临床治愈”，但是即使是最强作用的NAs或与JWN的强强联合，能够真正实现此同标者依然凤毛麟角（<15%），而且需要足够漫长的疗程和治疗花费以及超凡的耐心。

了解8种常用药物

目前获批的治疗药物有3种a-IFN和5种NAs。前一类药物可使部分患者实现HBeAg的血清学转换，后一类可在大部分患者实现有效抑制HBV复制，从而阻断或延缓疾病进展。但仅有少数患者可以实现HBsAg转阴这一理想治疗几标，

oc-IFN包括普通短效a-IFN、长效聚乙二醇干扰素的a-2a（派罗欣）和a-2b（佩乐能），后二者作用机理、治疗适应证和不良反应类似。普通a-IFN价格较低，作用时间短，需每日或隔日给药。血药浓度不稳定，效果弱于长效制剂。长效制剂每周给药1次即可，应用相对方便，患者耐受性较好，效果优于普通短效制剂。长效制剂对于慢性乙肝疗程较短（1年左右）者具有免疫调节和直接抗病毒双重作用，利于HBeAg和HBsAg阴转与血清转换，适合育龄期女性。与NAs无交叉耐药，可联合或序贯NAs以提高疗效。缺点为效果仍不理想，仅能使20%～50%的慢性乙肝患者病情得到长期缓解。需注射给药，低温储存，不良反应多目显著，禁用于肝硬化失代偿期。

NAs 我国上市的有拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定、恩替卡韦、替诺福韦酯5种。

拉米夫定 应用最早，对于高载量HBV水平患者易于发生耐药。目前指南已不作为首选。

阿德福韦酯 为弱效药物，但耐药位点独特，与另外4种有差别，可作为其他药物治疗失败或耐药后的补救。

替比夫定 较容易出现耐药。但可依据路线图方案进行优化，目前尚不失为一种有效手段。因其为本类药物中的唯一具有免疫调节作用和不损害肾脏且具有一定改善肾功能的品种，且妊娠安全B级，适合母婴传播的阻断，价格仅为另一种B级药物替诺福韦酯的一半，在我国相对欠发达地区有一定优势。

恩替卡韦 抗HBV作用强，耐药基因屏障高，已经完全国产化，为目前国内使用最多、最广泛的NAs，空腹服用对胃肠道的刺激和肾脏不良反应为其主要不足。

替诺福韦酯 为新上市药物，在国内使用尚少。抗HBV作用最强，耐药概率不多，故被指南推荐为首选药物之一。在妊娠阻断方面亦有广泛应用前景。提示

拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦有一个共同的YMDD耐药位点。易于发生交叉耐药，不可联合或序贯使用。阿德福韦酯与三者之一联合有协同作用。

除替比夫定外，均可与a-IFN类联合或序贯使用，多数研究认为可提高患者血清转换和减少耐药性出现，

需要注意的是，本类药物疗程长，不可随意间断用药。有不少患者用药过程中存在误区，获得疗效后擅自减量为1次半粒或延长时间为隔日1次，这是非常错误的。一定要告诫患者，持续遵循治疗依从性。准量服药。定期到医院复查，以期及时发现不良反应和耐药性出现，随时酌情调整药物，规避治疗风险。