核苷（酸）类似物在乙型肝炎相关原发性肝癌介入栓塞化疗中的作用*

张健珍 张春兰 曾春燕 杨慧勤 孟玉

·临床研究与应用·

核苷（酸）类似物在乙型肝炎相关原发性肝癌介入栓塞化疗中的作用*

张健珍 张春兰 曾春燕 杨慧勤 孟玉

目的：探讨核苷（酸）类似物在乙型肝炎相关原发性肝癌介入栓塞化疗中的作用。方法：回顾性分析广州市第八人民医院2011年1月至2015年12月诊断收治的乙型肝炎相关原发性肝癌患者174例，根据病情需要及患者个人意愿分为对照组72例和研究组102例。对照组采用肝动脉化疗栓塞术（transarterial chemoembolization，TACE术）介入治疗。研究组采用TACE术联合核苷（酸）类似物抗病毒治疗。结果：两组年龄、性别、肿瘤大小及实验室检查等基线资料比较无统计学差异（P＞0.05）。治疗后研究组和对照组相比，研究组各时点的肝功能均明显改善（P＜0.05）；治疗12、24、48W的AFP及CAl99水平均较对照组明显降低（P＜0.05）。研究组乙型肝炎病毒DNA（hepatitis B virus DNA，HBV DNA）不可测率在治疗后4、12、24、48W分别为13.73%、33.33%、50.0%、76.47%，对照组分别为11.11%、16.67%、22.22%、25.00%，研究组治疗12、24、48W HBVDNA不可测率明显高于对照组（P＜0.05）。研究组1年、3年生存率分别是96.08%、90.20%，对照组分别为83.33%、63.89%，研究组1、3年生存率明显高于对照组（P＜0.05）。研究组治疗的显效率、有效率及总有效率均明显高于对照组（P＜0.05）。结论：肝动脉介入栓塞化疗治疗基础上联合核苷（酸）类似物抗病毒治疗可明显改善乙型肝炎相关原发性肝癌患者ALT水平，降低AFP、CA199水平，降低HBVDNA水平，提高HBVDNA不可测率，保障抗肿瘤治疗的顺利进行，从而提高生存率、延长生存期。有必要开展深入研究，以进—步明确抗病毒治疗在肝癌综合治疗中的作用。

原发性肝癌 介入栓塞化疗 乙型肝炎病毒 核苷（酸）类似物 抗病毒治疗

中国是HBV感染的高发区，约10%的国人携带HBV，其中肝癌患者中约90%合并有HBV感染的背景，HBV感染是我国肝癌发病的重要因素［1］。目前肝癌已形成多元化治疗格局。手术仍然是肝癌最有效的根治性手段，但由于大部分肝癌患者伴有严重的肝功能不全或远处转移，不适合手术切除或肝移植治疗。肝动脉介入栓塞化疗（transarterial chemoem⁃bolization，TACE）是非手术适应证患者临床选择最多的治疗措施。但是临床发现高浓度的介入化疗药物常常使HBV再激活引起肝细胞损害，甚至导致肝衰竭而加速患者死亡。乙型肝炎相关原发性肝癌行TACE后HBV激活现象日益受到重视［2］。对广大乙型肝炎相关原发性肝癌患者在介入治疗的同时实施积极的抗HBV病毒治疗显得非常重要［3］。本研究旨在探讨核苷（酸）类似物抗病毒治疗在乙型肝炎相关原发性肝癌介入栓塞化疗中的作用，现将结果报告如下。

1 材料与方法

1.1对象

选择2011年1月至2015年12月在广州市第八人民医院住院、按照国家卫生部2011年《原发性肝癌的诊疗规范》［4］及2015年更新版《慢性乙型肝炎防治指南》［5］诊断为乙型肝炎相关原发性肝癌且无手术治疗指征的患者纳入本研究。纳入研究患者174例，其中男性150例，女性24例，平均年龄（53.55±12.26）岁。排除标准：1）诊断原发性肝癌时HBVDNA检测＜500 IU/mL；2）有手术治疗指征者；3）既往接受过抗病毒治疗、放疗、化疗；4）经CT检查有肿瘤远处转移；5）合并其他重要脏器疾病；6）合并其他肝炎病毒感染，或因酒精性、药物性、自身免疫性肝病、脂肪肝等所致的癌变。

1.2方法

1.2.1分组根据病情需要及患者个人意愿，按治疗方案分为两组：1）对照组：单纯介入栓塞化疗（TACE术）72例（其中男62例，女10例）；2）研究组：TACE基础上联合核苷（酸）类似物抗病毒治疗102例（其中男88例，女14例），两组均予常规保肝药物。

1.2.2治疗方案研究组口服核苷（酸）类似物抗病毒治疗，具体方式为：口服恩替卡韦，每次0.5 mg，每天1次（39例），拉米夫定，每次l00 mg，每天1次（34例），替比夫定每次600 mg，每天1次（1例），阿德福韦每次10mg，每天1次（12例），拉米夫定+阿德福韦（12例），替比夫定+阿德福韦（1例），恩替卡韦+阿德福韦（2例），疗程至少1年以上。两组TACE采用Seldinger技术，经股动脉穿刺，超选择性将导管插入肝固有动脉、肝左动脉或肝右动脉或肿瘤供血动脉，造影进一步定位，经造影确定导管位置后注入化疗药物（HCPT10 mg，洛伯30 mg），再注入超液态碘化油或明胶海绵颗粒栓塞［6］。对照组介入次数为（5.03± 2.29）次；研究组介入次数为（5.78±3.69）次。

1.2.3监测指标所有患者均在治疗前及治疗后4、12、24及48W检查肝功能、HBVDNA定量、乙肝二对半定量、AFP及CAl99、腹部彩超或肝脏CT。

1.2.4疗效判定标准1）肝功能：以ALT水平的变化为判定标准；2）HBVDNA不可测率；3）1年及3年生存率；4）介入治疗效果判定：无效：肿瘤病灶仍然存在，体积无任何变化，或进一步扩大，或在其他位置发生转移，或患者死亡；有效：检查结果显示肿瘤病灶体积缩小程度≤50%，尚未在其他位置发生转移；显效：检查结果显示肿瘤病灶体积的缩小＞50%，未在其他位置发生转移。

1.3统计学分析

将所得数据采用统计学软件SPSS 19.0进行处理，2组之间计数资料比较采用χ2检验，计量资料采用（±s）表示，计量资料比较采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1两组基线资料的比较

两组年龄、性别、肿瘤大小及实验室检查资料比较无统计学差异（P＞0.05），见表l。

表1 两组基线资料对比Table 1The comparison of baseline data between the two groups

2.2抗病毒治疗对乙型肝炎相关原发性肝癌患者ALT水平的影响

随着治疗时间延长，研究组治疗后12、24、48W ALT水平均较对照组有下降，肝功能改善（P＜0.05），见表2。

表2 两组不同时点ALT水平比较（x±s，U/L）Table 2The comparison of ALT levels between the two groups at different time points（±s,U/L）

表2 两组不同时点ALT水平比较（x±s，U/L）Table 2The comparison of ALT levels between the two groups at different time points（±s,U/L）

Note:Compared with the control group at the same time point.*P＜0.05

Group Control group Research group P Treatment(4W) 61.81±44.28 46.00±48.62 0.249 Treatment(12W) 94.72±43.92 44.29±45.41* 0.027 Treatment(24W) 85.56±47.81 46.62±40.04* 0.030 Treatment(48W) 91.22±45.70 41.21±48.06* 0.000

2.3抗病毒治疗对乙型肝炎相关原发性肝癌患者AFP及CAl99水平的影响

随着治疗时间延长，研究组治疗后12、24、48W AFP及CA199水平较对照组均明显下降（P＜0.05），见表3，4。

表3 两组不同时点AFP水平比较（x±s，ng/mL）Table 3The comparison of AFP levels between the two groups at different time points（s,ng/mL）

表3 两组不同时点AFP水平比较（x±s，ng/mL）Table 3The comparison of AFP levels between the two groups at different time points（s,ng/mL）

Note:Compared with the control group at the same time point.*P＜0.05

Group Control group Research group P Treatment(4W) 4 940.89±1 728.20 4 035.79±2 289.63 0.073 Treatment(4W) 4 977.91±1 782.30 2 765.35±1 847.78* 0.017 Treatment(4W) 5 109.42±1 435.91 1 903.60±1 556.35* 0.008 Treatment(4W) 5 447.29±1 569.38 1 072.49±2 196.31* 0.007

表4 两组不同时点CAl99水平比较（x±s，ng/mL）Table 4The comparison of CA199 levels between the two groups at different time points（s,ng/mL）

表4 两组不同时点CAl99水平比较（x±s，ng/mL）Table 4The comparison of CA199 levels between the two groups at different time points（s,ng/mL）

Note:Compared with the control group at the same time point.*P＜0.05

Group Control group Research group P 80.92±44.82 77.49±40.81 0.187 81.39±46.22 55.25±45.76* 0.004 77.33±42.16 35.94±43.06* 0.002 75.25±44.36 33.86±46.34* 0.000 Treatment(4W)Treatment(12W)Treatment(24W)Treatment(48W)

2.4抗病毒治疗对乙型肝炎相关原发性肝癌患者HBVDNA水平的影响

随着治疗时间延长，研究组、对照组HBVDNA不可测率在治疗后4W分别为13.73%、11.11%，12周分别为33.33%、16.67%，24周分别为50.00%、22.22%，48周为76.47%、25.00%。研究组在治疗12、24、48周HBVDNA不可测率明显高于对照组（P＜0.05），见表5。

表5 两组不同时点HBVDNA不可测率比较（%）Table 5The comparison of HBVDNA unpredictable rates between the two groups at different time points(%)

2.5乙型肝炎相关原发性肝癌治疗效果

随着治疗时间延长，研究组治疗的显效率、有效率及总有效率均明显高于对照组（P＜0.05），见表6。

表6 两组患者治疗效果比较（%）Table 6The comparison of treatment effects between the two groups(%)

2.6抗病毒治疗对乙型肝炎相关原发性肝癌患者累积生存率的影响

研究组、对照组患者1年生存率分别为96.08%（98例）、83.33%（62例），3年生存率分别为90.20%（92例）、63.89%（46例），研究组1年及3年生存率明显高于对照组（P＜0.05），见表7。

表7 两组患者1年及3年生存率比较（%）Table 7The comparison of 1-year and 3-year survival rates between the two groups(%)

3 讨论

原发性肝癌是全球发病率最高的恶性肿瘤之一，在我国HBV慢性感染是肝细胞肝癌（hepatocellu⁃lar cancer，HCC）发生的主要病因之一。国外学者Ishikawa等［7］总结了HBV相关性肝癌的发病特点：1）原发性肝癌发生与HBVDNA病毒载量水平有关；2）HBV病毒载量水平与其发展到原发性肝癌所需要的时间密切相关；3）抗病毒治疗可减少或延缓肝细胞肝癌HCC的发生，提高肝癌患者的总体生存率。HB⁃VDNA水平是原发性肝癌发生、复发和患者死亡的主要危险因素，抗病毒治疗是在病因上治疗乙肝相关原发性肝癌的重要方法［8］，因此抑制HBV复制将有助于提高HBV相关性肝癌患者的总体生存率。乙型肝炎相关原发性肝癌的治疗除重要的病因治疗外，目前主要是外科治疗和辅助化疗，临床实践已证实，TACE可作为不可手术切除的原发性肝细胞肝癌的首选治疗方法之一［4］。

大量的循证医学证据已表明TACE能有效控制肝癌进展程中HBVDNA的病毒扩增和肝功能损害是其常见的并发症。乙肝相关原发性肝癌患者体内HBV有高复制及低复制状态，在进行介入治疗过程中患者免疫力下降，有可能导致原来处于低复制的HBV激活或HBV DNA载量升高［9-12］。行TACE治疗的肝癌患者接受抗病毒治疗，可以有效降低HBVD⁃NA水平，减轻肝脏炎症、保护患者肝功能、防止肝癌患者在化疗过程中肝损害加重［13］。

本文研究组均在行介入治疗基础上联合口服核苷（酸）类似物抗病毒治疗，虽然患者的经济情况有所差别，大部分采用治疗后4W起效的核苷类似物如拉米夫定、替比夫定及恩替卡韦，小部分采用治疗后12W才起效的阿德福韦，极小部分采用联合用药，结果显示研究组在治疗12、24、48W HBVDNA不可测率明显高于对照组（（P＜0.05）与鞠琪等［14］报道一致。在ALT水平方面，研究组治疗后12、24、48W ALT水平均较对照组有下降（P＜0.05），提示抗病毒治疗可以对患者ALT的水平产生影响，稳定肝癌患者介入治疗后的肝功能，保证介入治疗的顺利进行。在AFP水平方面，研究组治疗后12、24、48W AFP水平较对照组均明显下降（P＜0.05），同时亦发现研究组经治疗后CAl99水平较对照组明显下降（P＜0.05），结果与郭宏华的报道一致［15］，但CAl99水平能否通过抗病毒治疗得到降低仍需要进一步的证实。

日本学者［16］关于对接受肝动脉化疗栓塞术治疗的HBV相关性肝癌患者的研究认为同时应用核苷类似物进行抗病毒治疗的患者比单纯接受肝动脉化疗栓塞术治疗的患者生存期长。闫东等［17］研究显示抗病毒治疗能明显延长经TACE治疗的乙型肝炎后中晚期肝癌患者生存期。姜政伟等［18］研究显示介人治疗联合抗病毒治疗乙型肝炎相关原发性肝癌效果明显优于对照组；1年和3年内生存率明显高于对照组。本文研究组患者1年及3年累积生存率均明显高于对照组（P＜0.05），与上述学者报道一致。

根据本研究的数据总结得出：乙肝相关原发性肝癌介入栓塞化疗基础上联合核苷（酸）类似物抗病毒治疗可明显改善患者ALT水平，降低AFP、CAl99水平，降低HBVDNA水平，提高HBVDNA不可测率，保障抗肿瘤治疗的顺利进行，从而提高生存率、延长生存期。有必要开展深入研究，以进—步明确抗病毒治疗在肝癌综合治疗中的作用。

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（2016-08-01收稿）

（2016-10-22修回）

（编辑：周晓颖 校对：郑莉）

Therapeutic effects of nucleoside analogues(acid)and transarterial chemoembolization in hepatitis B-related primary liver cancer

Jianzhen ZHANG,Chunlan ZHANG,Chunyan ZENG,Huiqin YANG,Yu MENG
Correspondence to:Chunlan ZHANG;E-mail:gz8hzcl@126.com

The Eighth People's Hospital of Guangzhou,National Clinical Key Specialty Department of Infectious Diseases,Guangzhou 510060,China This work was supported by the Wang Baoen Liver Fibrosis Research Foundation of China Hepatitis Prevention Foundation(No.xjs20121005)

Objective:To investigate the therapeutic effects of nucleoside analogues(acid)and transarterial chemoembolization(TACE) on hepatitis B-related primary liver cancer.Methods:Cases from Guangzhou Eighth People's Hospital were retrospectively analyzed between January 2011 and December 2015.A total of 174 patients were diagnosed with hepatitis B-related primary liver cancer.Patients were categorized based on needs and individual goals.The control group included patients who were classified based on needs (n=72),whereas the research group included patients who were classified based on individual goals(n=102).In the control group,72 patients underwent TACE.In the research group,102 patients received nucleoside analogue(acid)and TACE.Results:The two groups did not differ significantly in terms of basic clinical parameters,such as age,sex,tumor size,and laboratory examination(P＞0.05).After treatment,the research group was compared with the control group.The liver function of patients in the research group significantly improved(P＜0.05).AFP and CA199 levels significantly decreased after 12,24,and 48 weeks of treatment in the research group(P＜0.05).The research group had HBVDNA unpredictable rates of 13.73%,33.33%,50.0%,and 76.47%after 4,12,24,and 48 weeks of treatment,respectively.The control group had HBVDNA unpredictable rates of 11.11%,16.67%,22.22%,and 25.00%after 12,24,and 48 weeks of treatment,respectively.The HBVDNA unpredictable rate was significantly higher in the control group(P＜0.05).The treatment effects in the research group were better than that of the control group(P＜0.05).In the research group,the 1-and 3-year survival rates were 96.08%and 90.20%,respectively.In the control group,the 1-and 3-year survival rates were 83.33%and 63.89%,respectively.The difference in survival rates between the two groups was statistically significant(P＜0.05).Conclusion:TACE based on combined nucleoside analogue(acid)and antiviral treatment improved ALT levels in patients with hepatitis B-related primary liver cancer and decreased AFP,CA199,and HBVDNA levels.Moreover,the HBVDNA unpredictable rate was modified to facilitate the TACE procedure,therefore improving the survival rates of patients and prolonging survival.Therefore,the therapeutic actions of antiviral treat-ment on hepatitis B-related primary liver cancer should be further investigated.

primary liver cancer,transarterial chemoembolization,hepatitis B virus,nucleoside analogues(acid),antiviral therapy

10.3969/j.issn.1000-8179.2016.22.895

广州市第八人民医院感染病科（广州市510060）

*本文课题受中国肝炎防治基金会王宝恩肝纤维化研究基金项目（编号：xjs20121005）资助

张春兰gz8hzcl@126.com

张健珍专业方向为肝病临床诊治及研究。

E-mail：will-hlj@qq.com