D-二聚体与排除肺栓塞的AECOPD患者预后的相关性研究

王 艳，王 萌，侯冬梅，王 辉，沈 艳，王 霆，倪松石，张 霞

(1.南通大学附属医院急诊科，江苏南通 226000；2.江苏省江阴市人民医院急诊科 214400；3.南通大学附属医院影像科，江苏南通 226000；4.南通大学附属医院呼吸内科，江苏南通 226000)



D-二聚体与排除肺栓塞的AECOPD患者预后的相关性研究

王 艳1，王 萌2，侯冬梅3，王 辉1，沈 艳1，王 霆1，倪松石4，张 霞1

(1.南通大学附属医院急诊科，江苏南通 226000；2.江苏省江阴市人民医院急诊科 214400；3.南通大学附属医院影像科，江苏南通 226000；4.南通大学附属医院呼吸内科，江苏南通 226000)

目的 探讨血浆D-二聚体水平对排除肺栓塞(PE)的慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)患者预后的评估意义。方法 收集2007～2011年南通大学附属医院呼吸科及急诊内科普通病区收治的AECOPD患者，35例血浆D-二聚体阳性且CT血管造影排除PE及下肢深静脉血栓(DVT)患者作为试验组，35例血浆D-二聚体阴性AECOPD患者作为对照组，比较两组患者首次住院的住院时间、GOLD分级、病死率及4年内再住院次数、ICU入住次数、气管插管次数、再住院及院外死亡的差异。应用ROC曲线评价D-二聚体的近期和远期预后评估能力。随访终点应用t检验对死亡组、存活组的D-二聚体水平进行分析。结果 试验组与对照组D-二聚体水平、住院时间、首次住院死亡人数、再住院次数、ICU入住次数、插管次数、再住院及院外病死率、总病死率的差异有统计学意义(P<0.05)；两组间年龄、性别、GOLD分级比较差异无统计学意义(P>0.05)。D-二聚体大于1 165 μg/L预测首次住院期间病死率的灵敏度为87.5%，特异度为80.6%。D-二聚体大于865 μg/L预测再住院及院外病死率的灵敏度为78.9%，特异度为74.5%。两组患者随访期间生存曲线图显示随访期间，两组患者生存时间及生存率差异均有统计学意义。死亡组D-二聚体水平明显高于存活组，差异有统计学意义(P<0.05)。结论 D-二聚体水平是影响AECOPD近期及远期预后的独立危险因素。

D-二聚体；慢性阻塞性肺疾病急性加重期；肺栓塞;预后

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种严重危害人类健康的常见病、多发病，其发病率、病死率逐年上升，据权威估计，该病至2020年可能成为全球第三大死因。COPD病程特点为持续性气流受限并反复发作、进行性加重，急性加重期需住院治疗[1]。COPD急性加重期反复发生直接影响住院率、病死率等预后情况，临床方面尚缺乏能反映预后的简便、有效的检测指标[2-3]。研究表明，慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)患者存在全身高凝状态，可发生微血栓栓塞影响生存。血浆D-二聚体作为纤维蛋白降解后的特异性产物对AECOPD患者预后评估有一定意义[4-5]。但对于已排除急性血栓栓塞症的AECOPD患者检测血浆D-二聚体的意义，国内外鲜有报道。本研究就此方面进行探索，旨在发现影响AECOPD预后的独立危险因素。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2007～2011年南通大学附属医院呼吸科及急诊内科普通病区收治的35例AECOPD患者作为试验组，测定血浆D-二聚体阳性(截断值为500 μg/L)并行CT血管造影排除肺栓塞(pulmonary embolism,PE)及超声排除下肢深静脉血栓(DVT)；选择同期35例D-二聚体阴性AECOPD患者作为对照组。全部病例均符合2006年COPD全球防治管理战略(Gold)诊断标准[6]，有抗血小板、抗凝、其他系统器官原发性疾病及损害的患者(如急性冠状动脉综合征、心力衰竭、肺炎、肾功能不全、风湿免疫性疾病等)均被排除，长期应用家庭氧疗的患者亦被排除。

1.2 研究方法 所有患者皆住院治疗，观察两组患者的临床特点及生存情况，包括首次住院时间、GOLD分级、D-二聚体水平、生存情况及随访4年内再住院、ICU入住次数、气管插管次数、生存情况，随访期间死亡则视为随访终止，并将首次住院的生存情况定为近期预后，出院后随访4年内生存情况定为远期预后。4年内通过电话、门诊随访、院内电子信息查看等方法了解研究对象病情变化。随访终点对死亡患者死亡原因进行简单调查分析。

1.3 血浆D-二聚体测定 采集静脉血，由本院急诊检验室应用散射光比浊法检测D-二聚体水平，所用试剂及仪器均购自Siemens公司，D-二聚体水平以国际公认的500 μg/L作为截断值。

2 结 果

2.1 两组患者的基本特征对比 首次入院时，试验组患者D-二聚体水平明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；试验组患者住院时间、首次住院病死率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；两组患者年龄、性别、GOLD分级差异无统计学意义(P>0.05)。在4年随访观察中，试验组患者再住院次数、ICU住院次数、插管次数、病死率及总病死率大于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；具体数据见表1。

表1 两组患者临床情况比较

2.2 预后能力的评价 D-二聚体大于1 165 μg/L预测首次住院期间病死率的灵敏度为87.5%，特异度为80.6%。D-二聚体大于865 μg/L预测再住院及院外病死率的灵敏度为78.9%，特异度为74.5%，见表2及图1、2。

图1 D-二聚体水平对于近期预后的预测能力

图2 D-二聚体水平对于远期预后的预测能力

项目首次住院期间病死率再住院及院外病死率D-二聚体水平界值(μg/L)1165865AUC0.8550.76295%CI0.72～0.980.629～0.894灵敏度0.8750.789特异度0.8060.745阳性似然比4.53.1阴性似然比0.1550.283

图3 两组患者随访期间生存曲线

2.3 两组患者随访期间生存情况 试验组平均生存时间为31个月，而对照组为46个月，两组的生存率差异有统计学意义(P<0.05)，见图3。

2.4 存活组与死亡组D-二聚体水平差异对比 随访终点，两组患者存活者共43例(试验组11例，对照组30例)，死亡者共27例(试验组22例，对照组5例)，分别称为存活组、死亡组。死亡组D-二聚体水平[(498.260±328.546)μg/L]明显高于存活组[(1 566.670±914.587)μg/L]，t检验显示两组的D-二聚体水平差异有统计学意义(P<0.05)。

2.5 试验组与对照组死因对比 随访终点，对试验组与对照组患者死亡原因进行调查，试验组死亡原因为肺部感染及呼吸衰竭(10例)、心脏缺血及心力衰竭(7例)、脑血管疾病(3例)、其他(2例)，对照组死亡原因为肺部感染及呼吸衰竭(3例)、心脏缺血及心力衰竭(1例)、其他(1例)，具体见表3。

表3 两组患者死亡原因分析[n(%)]

3 讨 论

传统观点认为，AECOPD患者D-二聚体水平增高提示预后不良，原因与COPD具有高凝状态(hypercoagulable state,HCT)或血栓前状态(prethrombotic state,PTS)有关。也有研究提出，急性VTE/PE是COPD急性加重的潜在原因，也是重要的死亡原因[7-10]。 Agkun等[9]发现，COPD患者VTE发病率高达13.3%，而Tillie-Leblond等[10]统计COPD患者PE发病率达到22%。本研究纳入样本时虽排除了急性VTE/PE，但AECOPD的高凝状态或血栓前状态是客观存在的，在AECOPD病情变化过程中，仍有发生VTE/PE的可能。事实上，D-二聚体升高并不只见于VTE/PE，亦常见于临床许多疾病，如肿瘤、白血病、慢性肝病、严重感染、创伤、近期手术、弥散性血管内凝血、妊娠、先兆子痫、运动、血管炎、镰刀细胞性贫血、心肌梗死、不稳定型心绞痛，也见于高龄、吸烟者及伴有高凝状态的稳定期COPD患者。很多研究显示，D-二聚体水平与肺炎的严重程度呈正相关，是炎症加重的重要指标，D-二聚体水平升高使炎症相关的病死率增加[11-12]。众所周知，细菌和病毒感染在COPD的发病机制中起主要作用，AECOPD患者D-二聚体升高代表炎症加重，相关病死率增加[12]。随着研究的深入，人们越来越认识到，缺血性心脏病及心脏并发症也是AECOPD患者死亡的主要因素。研究显示，COPD患者炎性反应引起血管内皮功能障碍促进动脉粥样硬化斑块炎症升级，导致冠状动脉血管进一步狭窄、硬化斑块破裂及随后的心肌缺血事件，D-二聚体升高对AECOPD患者心血管事件和死亡发生有提示意义[13-14]。

本研究发现，对于排除急性VTE/PE的AECOPD患者，D-二聚体对其近、远期预后都有明显的提示意义，D-二聚体升高者首次住院时间、再次住院次数、ICU住院次数、插管次数、首次住院期间死亡、再住院及院外死亡都明显增高。

为了进一步明确D-二聚体对AECOPD近期及远期预后的预测能力，笔者绘制了ROC曲线，结果显示D-二聚体大于1 165 μg/L，曲线下面积0.855，预测首次住院期病死率的灵敏度为87.5%，特异度为80.6%，阳性似然比为4.5。D-二聚体大于865 μg/L，曲线下面积0.762，预测再住院及院外死亡的灵敏度为78.9%，特异度为74.5%，阳性似然比为3.1。有回顾性研究显示，D-二聚体大于1 520 μg/L对排除急性VTE/PE的AECOPD患者当时住院死亡有预测能力，曲线下面积为0.862，灵敏度为100%，特异度为63.3%，对远期死亡也有预测能力，曲线下面积为0.671，灵敏度为65.3%，特异度为68.7%[15]。两篇研究都显示D-二聚体有独立评估AECOPD近期及远期预后的能力，但所得出的截断值有一定差别，究其原因，与两篇研究方法不同(前瞻性与回顾性)、样本量差异等因素有关。同时，两组患者随访期间生存曲线图也显示两组患者生存情况差异有统计学意义，D-二聚体对此类患者的预后有独立评估能力。而且，在本研究随访终点，笔者对存活组和死亡组进行D-二聚体水平的统计分析，发现死亡组D-二聚体水平显著高于存活组，这与目前研究相符[1,5，7-8]，也证明了D-二聚体对AECOPD预后的预测意义。结合D-二聚体的临床意义及AECOPD缺氧、炎症活动、酸中毒的特殊病理生理变化，参考目前研究，笔者以为，对于这些排除急性VTE/PE的AECOPD患者的死亡，原位微血栓形成是不可忽略的因素，但原位微血栓形成临床不易诊断，很多是尸检发现，而对于冠心病患者，动脉粥样硬化斑块更易破裂、血管堵塞也是重要因素。因此，目前临床上已建议对于这类患者进行血栓风险评估及预防性抗凝治疗。另外，笔者还对死亡组死因进行了简单分析，发现肺部因素、心脏因素是AECOPD的主要死因，由于例数有限，未再进行深入分析。

综上所述，D-二聚体对AECOPD近、远期预后皆有预测价值，D-二聚体可作为反映AECOPD患者预后的独立指标，在发病早期即用来评估病情。本研究虽然是前瞻性研究，但样本量有限，未来笔者计划扩大样本量，延长随访时间，对于再次入院的患者，进行更详细的资料跟踪，希望更科学、更精确地定位D-二聚体在AECOPD早期病情评估中的地位。

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Study on D-dimer and prognosis of AECOPD excluding pulmonary embolism

WangYan1,WangMeng2,HouDongmei3,WangHui1,ShenYan1,WangTing1,NiSongshi4,ZhangXia1

(1.DepartmentofEmergency,AffiliatedHospitalofNantongUniversity,Nantong,Jiangsu226000,China; 2.DepartmentofEmergency,JiangyinMunicipalPeople′sHospital,Jiangying,Jiangsu214400,China; 3.DepartmentofRespiration,AffiliatedHospitalofNantongUniversity,Nantong,Jiangsu226000,China; 4.DepartmentofRadiological,AffiliatedHospitalofNantongUniversity,Nantong,Jiangsu226000,China)

Objective To investigate the evaluation significance of plasma D-dimer level for the prognosis in acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease(AECOPD) excluding pulmonary embolism(PE).Methods The patients with AECOPD were collected from the respiration department and emergency internal medicine department of the Affiliated Hospital of Nantong University during 2007-2011.Thirty-five AECOPD cases of D-dimer positive and excluding PE and lower extremity deep venous thrombus(DVT)by CT angiography served as the experimental group and 35 cases of D-dimer negative as the control group.The differences in the first time hospitalization duration,GOLD grade,mortality rate,re-hospitalization times within 4 years,times of admission to ICU,times of intracheal intubation,rehospitalization and outside-hospital mortality rate were compared between the two groups.The receiver operating characteristic(ROC)curve was applied to evaluate the short-term and long-term prognostic capacity of D-dimer.Thettest at the follow up end point was used to analyze the D-dimer level in the death group and the survival group.Results The D-dimer level,length of hospital stay,death number of first time hospitalization,times of re-hospitalization,times of admission to ICU,times of intubation,re-hospitalization and outside-hospitalization mortality rate and total mortality rate had statistical differences between the experimental group and the control group(P<0.05);but the differences in the age,gender and GOLD grade between the two groups had no statistical significance(P>0.05).The sensitivity of D-dimer>1 165 μg/L for predicting the death number of the first time hospitalization was 87.5%,and the specificity was 80.6%.The sensitivity of D-dimer>865 μg/L for predicting the mortality rate of re-hospitalization and outerside-hospital was 78.9%,and the specificity was 74.5%.The survival curve graph during the follow up period in the two groups revealed that the survival time and survival rate had statistical difference between the two groups.The D-dimer level in the death group was significantly higher than that in the survival group with statistical difference(P<0.05).Conclusion The D-dimer level is an independent risk factor affecting the short-term and long-term prognosis of AECOPD.

D-dimer;acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease;pulmonary embolism;prognosis

王艳(1984-)，硕士，主治医师，主要从事急危重症及肺栓塞方面的研究。

� 著·

10.3969/j.issn.1671-8348.2016.33.001

R563.9

A

1671-8348(2016)33-4609-03

2016-02-19

2016-06-07)