乳腺癌新辅助化疗的研究进展

沈　雷(综述)　张宏伟(审校)

(复旦大学附属中山医院普外科　上海　200032)



乳腺癌新辅助化疗的研究进展

沈雷(综述)张宏伟△(审校)

(复旦大学附属中山医院普外科上海200032)

【摘要】近年,乳腺癌新辅助化疗的研究不再局限于局部晚期乳腺癌、炎性乳腺癌或肿块较大不可保乳的乳腺癌患者,研究的范围进一步扩大到可手术的早期乳腺癌，这得益于进一步认识到新辅助化疗的优势。新辅助化疗不仅提高了保乳率,更便于了解患者对化疗方案的敏感性,甚至预测患者的预后,从而指导临床化疗方案的调整。本文将对新辅助化疗药物的选择、疗程及用法等方面进行总结，同时对病理完全缓解的定义、预后意义与分子分型的关系等内容进行探讨。

【关键词】乳腺癌;新辅助化疗;化疗方案;病理完全缓解

*This work was supported by the Science and Technology Commission of Shanghai Municipality,China (14411950302).

新辅助化疗 (neoadjuvant chemotherapy,NACT)又称术前化疗 (preoperative chemotherapy)、初始化疗 (primary chemotherapy)等,是指针对恶性肿瘤患者在局部治疗 (手术或放疗)前给予的全身化疗,是相对于局部治疗后继而完成的辅助化疗而言的[1]。在20 世纪70年代,乳腺癌新辅助化疗开始得到大家的关注[2],新辅助化疗最初应用于不可手术的局部晚期乳腺癌 (locally advanced breast cancer,LABC)患者,通过术前给予化疗,缩小肿瘤,使得许多原本不可手术的患者获得了手术治疗的机会,从而提高患者的生活质量,改善生存期,新辅助化疗在这部分患者中的应用获得了广泛的认同。随后的临床试验也证明,原本肿块较大、保乳困难的患者在接受新辅助化疗后,肿瘤体积缩小,手术过程中保证了切缘的阴性,术后加用放疗,最终这些患者获得的生存期不低于行改良根治术的患者;新辅助化疗在不可手术的局部晚期乳腺癌以及保乳方面的成功,确定其在乳腺癌多学科综合治疗中的地位[3]。

早期临床研究主要比较乳腺癌新辅助化疗和辅助化疗疗效的差异,其中最著名的是NSABP B18研究[4],而其结论已为大家所熟知——乳腺癌新辅助化疗的疗效不劣于术后辅助化疗。新辅助化疗的评估不再局限于无病生存期 (disease free survival,DFS)及总生存期 (overall survival,OS)这些传统指标,临床缓解率 (clinical remission rate,CRR)、病理完全缓解 (pathologic complete response,pCR)率和保乳率的提出,使临床工作者能更早地预测临床研究结果,为进一步比较各化疗方案的优劣提供了方便。本文将对近年来乳腺癌新辅助化疗的发展进行总结和探讨。

新辅助化疗方案

蒽环+紫杉的方案Kelly等[5]随机将601名乳腺癌患者分为2组,接受不同的新辅助化疗方案:WP×12 (紫杉醇80 mg/m2,qw)对比XT×4 (卡培他滨1 500 mg/m2,d1-d14;多西他赛75 mg/m2,q3w),随后序贯FEC×4 (氟尿嘧啶500 mg/m2,表柔比星100 mg/m2,环磷酰胺500 mg/m2,q3w);术后发现,XT组和 WP组的pCR率 (19.8%vs. 16.4%;P=0 .45)基本一致,两组的保乳率相似 (P=0 .48);中位随访50个月发现,XT组和WP组的无复发生存 (recurrence free survival,RFS)率无明显差别 (87.5%vs. 90.7%;P=0.51)。不良反应方面,XT 组患者有更高比例的口腔炎、手足综合征和粒细胞减少性感染 (P<0.001)。NSABP B27研究[6]比较了在以AC (多柔比星+环磷酰胺)为基础的新辅助化疗方案中加用T (多西他赛)的临床疗效,试验入组2 411例 T1-3N0-1M0的乳腺癌患者,随机分为3组：AC (784)、AC-T (783)和AC-手术-T (777);结果发现,各组之间DFS及OS无明显差别,AC-T组在客观缓解率 (objective response rate,ORR) (90.7%vs. 85.5%)及pCR率 (26.1%vs. 13.7%)方面均优于AC组;进一步分析发现,获得pCR的这一部分患者有较好的预后。Dieras等[7]比较了AP方案 (多柔比星+紫杉醇)与AC方案的新辅助化疗疗效。结果显示,AP组ORR (89%vs. 70%)、临床完全缓解 (clinical complete response,cCR)率 (15%vs. 7%)和pCR率 (16%vs. 10%)均高于AC组。蒽环类联和紫杉类的新辅助化疗方案疗效肯定,但是否所有患者都能获益,如何找到受益人群、平衡收益与风险,将有待进一步研究。

除了以上蒽环类和/或紫杉类为基础的新辅助化疗方案外,人们也在探讨其他药物在乳腺癌新辅助化疗中的效果,其中的热点包括了对卡培他滨和卡铂的研究。

含卡培他滨的方案Ohno等[8]进行的一项随机、多中心的临床研究比较了FEC序贯T或TX的方案,该研究入组了477位可手术乳腺癌患者;患者在接受FEC×4 (5-氟尿嘧啶500 mg/m2,表阿霉素100 mg/m2，环磷酰胺500 mg/m2,q3w)后,被随机分到TX×4 (多西他赛75 mg/m2，卡培他滨1 650 mg/m2,d1～14,q3w)或T×4 (多西他赛75 mg/m2,q3w),主要终点是pCR。术后随访结果显示:两组的pCR率 (23%vs. 24%，P=0.748)，DFS及OS均无显著差异。GeparQuattro研究[9]对比了EC序贯T、TX和T-X的新辅助化疗方案,该研究纳入了1 421名乳腺癌患者,在接受EC×4 (表阿霉素90 mg/m2,环磷酰胺600 mg/m2)后,患者被随机分配到T组 (N=471,多西他赛100 mg/m2,q3w),TX组 (N=471,多西他赛75 mg/m2，联合卡培他滨1 800 mg/m2,d1～14,q3w)或T-X组 (N=479,多西他赛75 mg/ m2,q3w，序贯卡培他滨1 800 mg/m2,d1-14,q3w),每组接受4周期化疗;同时,HER-2阳性的患者全程接受曲妥珠单抗治疗。结果显示:3组的pCR率 (22.3%,19.5%,和22.3%)与保乳率 (70.1%,68.4%和 65.3%)无明显差别;然而TX和T-X组有更多的不良反应。Li等[10]荟萃分析了5个关于乳腺癌新辅助化疗的临床研究,共有3 257例无远处转移的早期或可手术乳腺癌患者被纳入研究。分析发现,在以蒽环类和/或紫杉类为基础的新辅助化疗方案中加用卡培他滨,临床结果并没有显著差别:pCR率 (RR=1.10,95%CI：0.87～1.40，P=0.43),ORR (RR=1.00,95%CI：0.94～1.07，P=0.93),保乳率(RR=0.98,95%CI：0.93～1.04，P=0.49)。这提示我们,对于无远处转移的乳腺癌患者,含卡培他滨的新辅助化疗方案并没有改善疗效,反而会带来更多的不良反应,临床中运用需慎重考虑。

含卡铂的方案 Chen等[11]研究了紫杉醇联合卡铂的新辅助化疗方案,共有107位患者纳入研究,卡铂与紫杉醇共用4个周期。结果显示:临床有效率为86.1%,cCR为32.4%。21例(19.4%)患者达到pCR,3～4级中性粒细胞减少的发生率为40.2%。一份包含11个研究、14个配对化疗方案的Meta分析显示[12],对于接受新辅助化疗的TNBC患者来说,含卡铂方案组的pCR率比对照组高出13.8% (OR=1.80,95%CI：1.39～2.32，P=0.001)。以上研究提示:对于TNBC患者,在新辅助化疗中加入卡铂能明显提高pCR率,但仍需进一步研究以明确该pCR的改善是否最终转化为生存获益。

化疗的疗程与密集方案ABCSG-14研究[13]对比了ED方案3周期或6周期 (表柔比星、多西他赛75 mg/m2,q3w)的乳腺癌新辅助化疗疗效,ED×6组比ED×3组有更高的pCR (18.6%vs. 7.7%,P=0.004 5)、腋窝淋巴结阴性比例 (56.6%vs. 42.8%,P=0.02)以及保乳率提高的趋势 (75.9%vs. 66.9%,P=0.10)。在GeparTrio研究[14-15]中,TAC方案化疗2周期后评估疗效,将达到CR或PR的患者归为应答组,这类患者将继续接受4周期或6周期的TAC方案。长期随访发现TAC×8的患者DFS显著延长 (HR:0.78,95%CI:0.62～0.97,P=0.026)。这提示我们,根据新辅助化疗疗效选择性延长化疗疗程,可能带来更多的临床获益,但具体延长时间有待进一步研究。Green等[16]对比了新辅助化疗方案中紫杉醇单周疗法与3周疗法的差异,研究共入组了258例乳腺癌患者,127例接受P×12 (qw)方案,131例接受P×4 (q3w)方案,随后序贯FAC×4;研究发现两组完全缓解率基本一致 (P=0.25),但紫杉醇周疗组比紫杉醇3周疗法组获得了更高的pCR率 (28.2%vs. 15.7%，P=0.02)和保乳率 (P=0.05)。因此,建议含紫杉醇的新辅助化疗方案采用单周疗法。

关于pCR的研究

pCR的定义 von Minckwitz等[17]荟萃分析了7个以蒽环和紫杉为基础的乳腺癌新辅助化疗的临床研究,共整理了6 377名患者的长期随访结果发现,当把pCR定义为乳腺及淋巴结中无浸润癌和原位癌残留时,DFS的风险比最低 (0.446);当pCR定义为允许乳腺中有原位癌残留时,DFS的风险比为0.523;当把pCR定义为乳腺无浸润癌残留,但允许淋巴结残留浸润灶时,DFS的风险比为 0.623;而当定义中允许乳腺有浸润癌残留时,DFS的风险比最高 (0.727)。根据上述研究结果,结合大部分临床工作者在乳腺癌诊疗过程中的谨慎态度,把pCR定义为乳腺及淋巴结中均无浸润癌和原位癌残留,可能更适合临床实践。

pCR与预后的关系Luangdilok等[18]回顾分析了179例接受新辅助化疗乳腺癌患者的临床资料,Luminal A、B型,HER-2型,三阴性乳腺癌 (triple negative breast cancer,TNBC)的pCR率分别为 4.4%、9.7%、24.2%和19.2% ,达到pCR的患者5年DFS (80%vs. 53%，P=0.030)、OS (86%vs. 54%，P=0.042)明显高于未达到pCR的患者。Kong等[19]荟萃分析了16 个研究中3 776 位患者的数据发现,pCR与OS、DFS、RFS的相关性比值比 (OR)分别为3.44 (95%CI:2.45～4.84)、3.41 (95%CI:2.54～4.58)和2.45 (95%CI:1.59～3.80),此荟萃分析证实pCR是RFS、DFS及OS的预后指标,获得pCR的新辅助化疗患者往往有较好的临床结果。

然而,pCR是否可以替代DFS、OS？GeparTrio研究[14-15]入组了2 090名乳腺癌患者,接受TAC×2新辅助化疗方案后,根据疗效再行分组。应答组 (CR/PR)继续给予TAC×4或6的化疗方案。无应答组 (SD)接受TAC×4或NX×4 (长春瑞滨+卡培他滨)的化疗方案。结果显示,应答组中接受TAC×6和TAC×8的患者之间的pCR率没有差异,但是接受TAC×8的患者DFS显著延长 (HR：0.78，95%CI：0.62～0.97,P=0.026)。无应答组也出现了类似的结果,无论是否换方案,最终两组的pCR率均没有差异,但NX组DFS显著延长 (HR:0.59,95%CI:0.49～0.82,P=0.001)。依据应答反应来制定化疗方案的患者 (TAC×8 或NX)与 TAC×6的患者相比,DFS (HR:0.71,95%CI:0.60～0.85,P=0.003)、OS (HR:0.79,95%CI:0.63～0.99,P=0.048)均延长。这提示我们,患者的预后受多种因素影响,pCR并不能取代DFS和OS对临床结局的评估。

pCR与分子分型Houssami等[20]荟萃分析了20个研究,整理了8 095名患者的临床信息,接受新辅助化疗患者的平均pCR率是18.5% (16.2%～21.1%);pCR与分子分型相关 (P<0.000 1) :HR+ (激素受体)/HER-2阴性患者的pCR率是8.3% (6.7%～10.2%，OR=1/参照),HR+ /HER-2阳性患者的pCR率是18.7% (15.0%～23.1%，OR=2.6),HR-/HER-2阳性患者的pCR率是38.9% (33.2%～44.9%，OR=7.1),TNBC患者的pCR率是31.1% (26.5%～36.1%，OR=5.0);当去除针对HER-2阳性患者靶向治疗的影响时,HR-/HER-2阳性患者与TNBC患者的pCR率无明显差别(OR=5.0)。von Minckwitz等[17]荟萃分析发现在部分类型的乳腺癌中,pCR与DFS存在相关性:Luminal B (HER-2阴性) (P=0.005),HER-2阳性 (P<0.001),TNBC (P<0.001);但在Luminal A和 Luminal B (HER-2阳性)中无相关性 (P=0.39、0.45)。所以,可以推测pCR最终能否转化为生存的获益与肿瘤的分子分型相关,对于Luminal B (HER-2阴性)、 HER-2阳性、TNBC患者来说,pCR很可能成为新辅助化疗的目标。

在过去的几十年中,新辅助化疗得到了很大的发展,适应范围进一步扩大到可手术的早期乳腺癌患者;临床实践中可根据分子分型选择合适的人群,TNBC、HER-2阳性或KI-67高表达的HR+乳腺癌患者可选择运用;对于Luminal A型患者,由于本身预后较好,且新辅助化疗效果不明显,故不推荐使用。同时,新辅助内分泌治疗和新辅助靶向治疗在临床研究中的出色表现,也让新辅助化疗面临着许多挑战;相信在不久的将来,关于乳腺癌新辅助化疗的多中心临床研究,会给我们带来更多的惊喜,让乳腺癌患者获益更多。

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Advances in neoadjuvant chemotherapy for breast cancer

SHEN Lei,ZHANG Hong-wei△

(DepartmentofGeneralSurgery,ZhongshanHospital,FudanUniversity,Shanghai200032,China)

【Abstract】In recent years,studies of neo-adjuvant chemotherapy for breast cancer was not limited to locally advanced breast cancer,inflammatory breast cancer,or larger mass breast cancer which cannot receive breast-conserving surgery.Studies range has been further expanded to the operable early breast cancer.Thanks to a greater public awareness of the advantages of neo-adjuvant chemotherapy,it has improved the rate of breast conservation,given a better understanding of patient’s sensitivity to chemotherapy,even can predict the prognosis of patients.Therefore,it provides guidance for adjustment of clinical chemotherapy.This review summarizes the selection of drugs,courses and intensive therapy in neo-adjuvant chemotherapy for breast cancer.Meanwhile,the definition of pathologic complete remission (pCR),prognostic significance and its correlation with molecular typing etc.are further discussed.

【Key words】breast cancer;neoadjuvant chemotherapy;chemotherapy regimens;pathologic complete response

(收稿日期:2015-07-03;编辑:王蔚)

【中图分类号】R739.9

【文献标识码】B

doi:10.3969/j.issn.1672-8467.2016.02.022

△Corresponding authorE-mail:zhang.hongwei@zs-hospital.sh.cn