64例骨转移为首发表现的胃癌预后分析

马典庆，何义富,，罗会芹，闫 滢，李 慧，陈文菊，吴书胜，胡小秀，柯丽红，牛佳郁，李慧敏，陈 建，黄大兵，胡 冰，胡世莲



64例骨转移为首发表现的胃癌预后分析

马典庆1，何义富1,2，罗会芹2，闫 滢2，李 慧2，陈文菊1，吴书胜2，胡小秀2，柯丽红2，牛佳郁2，李慧敏2，陈 建1，黄大兵1，胡 冰1，胡世莲3

目的 分析影响以骨转移为首发表现的胃癌患者的预后因素。方法 回顾性分析确诊的以骨转移为首发表现的64例胃癌患者的临床资料，Kaplan-meier法分析临床病理特征(性别、年龄、分化程度、骨转移灶数目、骨转移灶部位及是否有骨外转移、有无放疗、ECOG评分、骨相关事件、血清Ca2+和ALP以及肿瘤标志物CEA和CA199)与总生存期(OS)的关系，同时采用多因素COX模型分析影响患者OS的独立因素。结果 单因素分析显示分化程度、骨转移灶数目、骨转移灶部位以及是否有骨外转移、初诊时ECOG评分以及肿瘤标志物CEA和CA199与胃癌骨转移患者的预后有关(P<0.05)；而性别、年龄、有无放疗、有无骨相关事件、血清Ca2+和ALP与OS无相关性。多因素分析显示骨转移灶部位(OR=0.524,95%CI：0.275～0.996,P=0.049)、合并骨外转移(OR=2.343,95%CI：1.338～4.101,P=0.003)、初诊时ECOG评分(OR=2.914,95%CI：1.422～5.972,P=0.003)为影响OS的独立因素。全组患者中位生存期为6.13个月。结论 在以骨转移为首发表现的胃癌中，骨转移灶部位及是否有骨外转移、初诊时ECOG评分可能为影响患者远期生存的独立预后因素。

胃癌；骨转移；临床特点；预后

胃癌是世界范围内的第二癌症死因，胃癌骨转移病程发展迅速、预后极差。骨转移发生率诸家报道不一。国内研究[1]报道骨是继肺和肝之后第3个容易发生恶性肿瘤转移的部位；而国外研究[2]骨转移发生率为1.2%～1.4%，尸检后检测骨转移率达15.9%～17.6%。骨转移严重影响患者生存质量。由于该病骨转移相对少见，而且临床常忽视对骨转移病灶进行评估，迄今尚未引起临床充分的认识和关注。国外研究[2]显示骨转移患者预后差，其总生存期(overall survival,OS)仅为5.4个月。该研究以骨转移为首发表现的64例胃腺癌(以下简称胃癌)患者临床资料通过回顾性分析影响OS的因素，数据统计，以此评估预后，为临床治疗疾病提供参考。

1 材料与方法

1.1 病例资料 收集2009年1月～2015年7月于安徽医科大学附属省立医院确诊的骨转移为首发表现的64例胃癌患者，入选胃癌患者均经术后病理活检证实，骨转移症状主要表现在肩背、脊柱、臀部或下肢有放射痛，有时会出现加剧性阵痛，活动受限，有些患者出现病理性骨折，故入安徽医科大学附属省立医院经病理组织活检或影像学骨扫描诊断确诊骨转移，因此64例此类患者纳入分析。初诊时，64例患者经术后病理活检均为腺癌，溃疡性腺癌55例，印戒细胞癌6例，黏液腺癌3例；其中低中分化者45例，而高分化者19例；男43例，女21例，年龄40～80(中位年龄58.4岁，男女比例2 ∶1)岁；骨转移数目单发者25例，多发者39例；其中55例患者合并骨外转移；而41例有骨相关事件(skeletal-related event，SRE)；初诊时ECOG评分中：3～4分者14例，0～2分者50例；血清Ca2+升高(>2.25 mmol/L)者有29例，血清ALP升高(>115 U/L)者有42例，血清CEA升高(>20 ng/L)者有27例，以及血清CA199升高(>40 ng/L)者47例；64例患者均采取了以铂类为基础的化疗方案治疗，其中有20例患者接受过姑息性放疗。

1.2 骨转移诊断 骨转移的诊断：① 病理学诊断：转移部位经组织病理活检确诊24例。② 影像学确诊：通过单光子发射电子计算机断层扫描(emission computed tomography，ECT)、CT或PET-CT和MRI检查确诊骨转移；符合以下3条也可确诊：① 骨扫描阳性，以及经CT、MRI或X线任一检查手段证实；② 骨扫描阳性，以及伴有局部疼痛或压痛、病理性骨折或截瘫；③ 骨扫描或者PET-CT提示骨转移。符合以上至少一条者即可确诊，共64例。骨相关事件(skeletal-related event ，SRE)：由恶性肿瘤骨转移而发生的一系列骨事件，包括病理性骨折、骨痛、高钙血症，外科干预，脊髓压迫。

1.3 治疗 原发灶治疗：全组患者均以铂类为基础的联合化疗方案治疗为主，同时联合最佳支持治疗。骨转移灶治疗：全组均接受至少一次的双膦酸盐抗骨破坏治疗；其中癌痛患者接受镇痛治疗，镇痛方法有药物及局部姑息性放疗。其中接受药物镇痛治疗37例，单纯姑息性放疗治疗20例，药物加放疗镇痛有12例。

1.4 临床病理参数 主要包括：年龄、性别、分化程度、骨转移灶单发或多发、骨转移部位(中轴骨为主)、是否合并骨外转移、有无骨相关事件、初诊时ECOG评分、是否放疗、血清Ca2+和ALP、血清CEA及CA199。

1.5 随访方法 通过电话、信件以及门诊复查等进行随访，获得中位生存时间(median overall survival，MOS)。OS计算方法为确诊骨转移的时间至死亡时间或末次随访时间。随访至2015年7月，随访时间在1～55个月范围，中位随防时间为6.1个月，随访截止，失访者已排除。

1.6 统计学处理 采用SPSS 17.0统计软件分析。Kaplan-meier法计算生存率，并绘制生存曲线；用Log-rank检验对预后影响因素进行单因素分析，而采用COX回归模型进行多因素分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 影响OS的单因素分析 全组患者中位OS为6.13个月。截止随访结束时有5例患者生存。单因素分析显示分化程度、骨转移灶数目、骨转移灶部位及其他部位、初诊时ECOG评分以及肿瘤标志物CEA和CA199为预后影响因素；而性别、年龄、有无放疗、有无骨相关事件、血清Ca2+和ALP与预后无相关性。见表1、图1。

表1 64例患者的生存情况

2.2 影响OS的多因素分析 多因素分析显示骨转移灶部位、合并其他部位、初诊时ECOG评分为影响OS的独立因素。见表2。

图1 64例胃癌患者不同临床病理特征的OS曲线

因素BWald值Exp(B)P值95．0%CI骨转移部位-0．6473．8860．5240．0490．275～0．996其他部位0．8518．8782．3430．0031．338～4．101ECOG1．0698．5322．9140．0031．422～5．972

3 讨论

胃癌的发病率在消化系统肿瘤中仍居前列，早期胃癌预后较好。临床上检查时，较重视胃癌伴肝、肺转移，却常常忽略了存在骨转移的可能。胃癌细胞只要侵及胃壁内的小静脉或淋巴管，均有发生骨转移的潜在危险。特别是怀疑或证实腹腔淋巴结、肝、肺有转移时，应警惕骨转移[3]。因此发现胃癌骨转移时常常已处于晚期。胃癌骨转移患者预后差，进展迅猛。转移通常伴有弥散性血管凝血、溶血性贫血等血液系统并发症[4]。然而很少报道骨转移为首发表现的胃癌，因此本研究收集了64例骨转移为首发表现的胃癌患者，分析其预后因素。有国外文献[5]报道胃癌骨转移患者的中位生存时间是100 d。Sudo et al[6]报道胃癌骨转移后中位生存期为6个月, 还有报道全身化疗可提高胃癌骨转移患者的生存期[7]。本研究中64例胃癌患者均已接受化疗，其中位生存期是6.13个月。与国内外报道相符。

目前胃癌的病理类型主要为腺癌，本研究中患者病理类型均为腺癌。单因素分析显示，低分化腺癌的OS较高分化的明显缩短，而多因素分析显示OS差异无统计学意义，不能成为独立预后因素。分化程度越低，OS越短，预后则相对较差。可能原因是低分化腺癌表现为特有的弥漫性生长，处于游离宽松状态的肿瘤细胞易于脱落，造成脉管瘤栓，进入循环系统，从而导致胃癌的骨转移发生。低分化型的生物学行为决定了其较差的预后[8]。

由于晚期以血行转移为主，大多数胃癌患者易出现多发骨转移。本组中多发者有39例，单发者25例，研究单因素分析显示多发者的中位OS短于单发者。骨转移部位多以中轴骨为主，主要侵犯以胸腰骶椎多见。本研究中骨转移中轴骨者有34例，其中位OS较转移其他骨部位的差异有统计学意义。采用COX回归模型多因素分析显示，骨转移部位是影响此类患者的独立预后因素。与国外文献[2]报道的胃癌骨转移预后影响因素基本一致。有国外文献[4]报道合并其他部位转移(即骨外转移)是胃癌骨转移患者独立预后因素。本研究单因素分析显示，骨外转移的中位OS明显缩短，多因素分析显示骨外转移为影响OS的独立因素。国内研究[3,7]显示骨外转移为影响此类患者的预后因子。

本研究中ECOG 3～4分预后较差，单因素分析显示ECOG评分0～2分较其3～4分患者的OS明显延长。而且多因素分析显示ECOG评分是影响胃癌骨转移患者预后的独立因素。这与国外报道的胃癌骨转移预后影响因素基本一致[9-10]。

胃癌骨转移患者血清CEA和CA199以及血清ALP水平可以作为判断预后和生存时间的参考指标，但是其报道一直有争议。Turkoz et al[2]发现血清CEA和CA199升高影响患者预后，中位生存时间缩短。何健 等[11]的研究显示血清CEA水平对预后有影响。本研究中单因素分析显示血清CEA和CA199水平与胃癌骨转移患者的预后有关，多因素分析则并未见其对患者的预后有影响，其原因可能是国外研究报道的不是以骨转移为首发表现的胃癌患者，因此得到的结果是血清CEA和CA199水平不是影响以骨转移为首发表现胃癌的预后因素。但本研究得到的样本量有限，故仍需要扩大样本，进行进一步研究。Kusumoto et al[12]发现血清中ALP水平是诊断骨转移的重要因素。本研究中血清ALP对中位OS亦无影响，而何健 等[11]研究显示骨转移时血清ALP 水平对其预后有影响。考虑到血清ALP分界值(此研究CA199值取40 ng/L)不同，可能导致了计算对预后OS的影响也有不同。

以骨转移为首发表现的胃癌患者已处于晚期，因此目前胃癌骨转移的治疗手段主要有化疗、放疗以及双膦酸盐治疗等。骨转移癌的最主要治疗方式为以全身化疗为主，局部放疗及最佳支持治疗为辅。胃癌骨转移的治疗目的为防止原转移灶的发展和新转移灶的出现, 以及减少癌症疼痛和病理性骨折的发生。放疗可以有效地减少骨痛，提高ECOG评分，改善预后[13]。全组接受过放疗者仅20例，多因素分析显示不能成为预后的独立因素。有报道[14]显示最近有一种新上市的靶向药物地诺单抗可以延长患者的生存时间。本研究中此类患者均接受以铂类为基础的联合化疗方案，同时联合最佳支持治疗。尽管胃癌骨转移尚无特殊的化疗方案，铂类联合化疗方案目前仍然是作为治疗胃癌骨转移患者的首选方案[15]。

综上所述，以骨转移为首发表现的胃腺癌多为多发骨转移，其中轴骨转移多见，常伴有骨外转移。骨转移部位，骨外转移以及初诊时ECOG评分为影响此类患者预后的独立因素，而年龄、性别、有无骨相关事件、有无放疗、血清Ca和ALP 等与患者预后无关。此类患者就诊时已处于晚期，治疗的目的为提高患者生存质量、延长OS。结合此类患者的临床特点，通过早期进行骨扫描初筛，尽早确诊并接受以化疗为主的联合治疗，可能有助于提高其生存质量及延长OS。

[1] 马 瑞, 曲秀娟, 刘云鹏,等.恶性肿瘤骨转移疼痛患者治疗及预后的临床分析[J].中国医科大学学报,2015,5(5):443-7.

[2] Turkoz F P, Solak M, Kilickap S,et al.Bone metastasis from gastric cancer:the incidence, clinicopathological features, and influence on survival[J].J Gastric Cancer,2014,14(3):164-72.

[3] 张 辉, 张汝鹏, 李昉璇,等. 胃癌骨转移的临床病理特征及预后分析[J].中华胃肠外科杂志,2013,16(4):354-7.

[4] Pasquini E, Gianni L, Aitini E, et al. Acute disseminated intravascular coagulation syndrome in cancer patients[J].Oncology,1995,52(6):505-8.

[5] Nakamura K, Tomioku M, Nabeshima K,et al.Clinicopathologic features and clinical outcomes of gastric cancer patients with bone metastasis[J].Tokai J Exp Clin Med,2014,39(4):193-8.

[6] Sudo H, Takagi Y,Katayanagi S,et al.Bone metastasis of gastric cancer[J].Gan To Kagaku Ryoho,2006,33(8):1058-60.

[7] Hironaka S I, Boku N, Ohtsu A, et al. Sequential methotrexate and 5-fluorouracil therapy for gastric cancer patients with bone metastasis[J].Gastric Cancer,2000,3(1):19-23.

[8] 钟华强, 张慧卿, 芦 珊,等. 胃癌骨转移97例临床病理分析[J].中华肿瘤防治杂志,2015,22(5):373-7.

[9] Park H S,Rha S Y,Kim H S,et al.A prognostic model to predict clinical outcome in gastric cancer patients with bone metastasis[J].Oncology,2011,80(1-2):142-50.

[10]Kim H S, Yi S Y, Jun H J, et al. Clinical outcome of gastric cancer patients with bone marrow metastases[J].Oncology,2007,73(3-4):192-7.

[11]何 健, 曾昭冲, 杨 平,等. 胃癌骨转移的临床特征及主要预后因素分析[J].中国临床医学,2011,18(1):69-71.

[12]Kusumoto H, Haraguchi M, Nozuka Y, et al. Characteristic features of disseminated carcinomatosis of the bone marrow due to gastric cancer: the pathogenesisof bone destruction[J].Oncol Rep,2006,16(4):735-40.

[13]刘新义, 王平辉, 何长清,等. 以骨转移为首发症状的胃癌临床特点及其诊治经验[J].临床肿瘤学杂志,2000,5(3):219-22.

[14]Ahn J B,Ha T K,Kwon S J.Bone metastasis in gastric cancer patients[J]. J Gastric Cancer,2011,11(1):38-45.

[15]Japanese Gastric Cancer Association. Japanese gastric cancer treatment guidelines 2010(ver.3)[J].Gastric Cancer,2011,14(2):113-23.

Prognostic-related factors of 46 cases of gastric cancer with bone metastasis as an initial presentation

Ma Dianqing1，He Yifu1,2，Luo Huiqin2，et al

(1DeptofMedicalOncology,TheAffiliatedProvincialHospitalofAnhuiMedicalUniversity,Hefei230001;2DeptofMedicalOncology,AnhuiProvincialCancerHospital,Hefei230001)

ObjectiveToanalyzeprognostic-relatedfactorsof46casesofgastriccancerwithbonemetastasisasaninitialpresentation.MethodsTheretrospectivestudyincluded64casesofgastriccancerwithbonemetastasisasaninitialpresentation.TheKaplan-meierwasusedtoevaluatesurvival.Themedianoverallsurvival(OS)wasanalyzedamongdifferentclincalpathologicalparameters,includingsex,age,differentiationdegree,thenumberofbonemetastases,bonemetastasissiteandotherparts,radiotherapyornot,ECOGscore,bonerelatedevents,serumcalcium,alkalinephosphatase,thetumormarkerscarcinoembryonicantigenandcarbohydrateantigen199.TheCOXmodelwasemployedtoanalyzetheindependentfactorsofpatients.ResultsThemedianOSof64gastriccancerpatientswas6.13months.Thesinglefactoranalysisshowedthatthedegreeofdifferentiation,thenumberofbonemetastasis,bonemetastasissite,extraosseousmetastasisornot,ECOGscoreandthetumormarkersCEAandCA199wererelatedtotheprognosisofpatientswithgastriccancer(P<0.05).ThemultivariateanalysisshowedthattheindependentfactorsofOSwerebonemetastasis(OR=0.524, 95% CI:0.275～0.996, P=0.049),extraosseousmetastasis(OR=2.343, P=0.003,95% CI:1.338～4.101),theECOGscore(OR=2.914,P=0.003, 95% CI:1.422～5.972).ConclusionBonemetastasissiteandextraosseousmetastasis,ECOGscoreatfirstvisitofgastriccancerwithbonemetastasisasaninitialpresentationmaybetheindependentprognosticpredictorswithlong-termsurvival.

gastriccancer；bonemetastasis；clinicalcharacteristics；prognosispredictors

国家自然科学基金(编号：81071808)

安徽医科大学附属省立医院1肿瘤科、3老年医学科，合肥 2300012安徽省肿瘤医院肿瘤内科，合肥 230001

马典庆，男，硕士研究生； 何义富，男，副教授，副主任医师，硕士生导师，责任作者，E-mail：heyifu@csco.org.cn

时间：2016-10-12 13:23:00

http://www.cnki.net/kcms/detail/34.1065.R.20161012.1323.029.html

R 735.2

A

1000-1492(2016)11-1676-05

10.19405/j.cnki.issn1000-1492.2016.11.029

2016-07-21接收