苯并噁唑与苯并噻唑的合成方法

周晓玉，陈 霞，杨发旺，刘义龙，令狐克美

(六盘水师范学院化学与化学工程系，贵州 六盘水 553004)



苯并噁唑与苯并噻唑的合成方法

周晓玉，陈 霞，杨发旺，刘义龙，令狐克美

(六盘水师范学院化学与化学工程系，贵州 六盘水 553004)

苯并噁唑和苯并噻唑等芳香杂环化合物是一类重要的有机合成中间体，是许多医药、农药、天然产物和功能分子等的骨架结构。因此，该类化合物的合成备受广大研究者的关注。本文着重综述了近年来此类化合物的合成发展情况，按照分子间缩合和分子内缩合反应进行分类归纳总结。文章还结合目前有机合成的前沿领域和现状，提出了目前各种合成方法存在的不足和缺陷。最后，在课题组研究工作的基础上，提出了合成此类化合物的研究前景和展望。

苯并噁唑；苯并噻唑；合成方法

苯并噁唑和苯并噻唑等芳香杂环化合物是重要的有机合成原料或中间体，广泛应用于医药、农药、天然产物和功能分子等的合成。例如，2002年，Kerwin等人[1]合成了一系列含有苯并噁唑骨架结构的药物分子(图1)，表现出良好的抗癌活性；含有苯并噁唑骨架结构的海洋天然产物的四种立体异构体(图2)，均表现出很好的抗菌性和结核病的治疗作用。Corey研究组[2]亦利用有机合成手段，成功地合成了此海洋天然产物分子。目前，合成此类芳香杂环化合物的方法相对较少，本文主要从分子间和分子内缩合反应角度，综述苯并噁唑及苯并噻唑的合成方法。

图1 含苯并噁唑结构的抗癌药物

图2 含苯并噁唑结构的海洋天然产物

1 分子间缩合反应

苯并噁唑及苯并噻唑类化合物，是众多药物、功能材料及生物活性分子的骨架结构。从易得、价廉的原料出发，通过条件温和、操作简单的有机合成方法，实现苯并噁唑和苯并噻唑衍生物的合成，是此类化合物合成方法研究的主要方面。

2004年，Glorius课题组[3]实现了铜催化邻二卤代芳基化合物与酰胺类化合物的分子间串联C-N和C-O偶联反应，成功地实现了苯并噁唑衍生物的合成，取得了高达95%的收率(图3)。其中，通过原料分子结构的调节，能够实现多种取代苯并噁唑化合物的合成。

图3 铜催化串联反应合成苯并噁唑

2009年，Williams课题组[4]实现了钌催化邻苯二胺与伯醇的分子间环化反应。其中，在缚氢试剂存在条件下，生成苯并咪唑类化合物。同时，该课题组还报道了铱催化邻氨基苯酚类化合物与醛类化合物的环化反应，以最高85%的收率合成了苯并噁唑类化合物(图4)。但是，该方法在苯并噁唑的合成中，需要在较苛刻的条件下完成。

图4 铱催化苯并噁唑的合成

此催化体系的开发，为苯并咪唑和苯并噁唑类化合物的合成，提供了一种新策略。但是，贵金属催化剂的使用，也增加了合成的成本。

2010年，Wang等[5]以铜盐作为催化剂，在温和条件下实现了苄基胺与1,3-二羰基化合物的环化反应，以高达91%的收率合成了官能化的噁唑衍生物(图5)。

图5 铜催化噁唑衍生物的合成

此反应中，以化学反应量的单质碘和过量的叔丁基过氧化氢(TBHP)作为氧化剂，以较高的收率获得了目标产物。但是，过量氧化剂的使用，尤其是难以处理的含碘废物的生成，成为限制此方法应用的重要因素。

2010年，Bobade等[6]利用亚磷酰溴二乙酯或次氯酸叔丁基酯作为促进剂，实现了邻氨基酚或邻氨基硫酚与醛的分子间缩合反应，合成苯并噁唑或苯并噻唑类化合物(图6)。

图6 次氯酸叔丁基酯促进苯并噁唑的合成

此外，该方法虽取得了较高的收率，但是以亚磷酰溴二乙酯或叔丁氧氯作为促进剂，在乙腈回流条件下反应，反应条件苛刻，不利于广泛应用于有机合成中。

2014年，Bao课题组[7-8]开发了一种无溶剂、无氧化剂、非金属催化苯并咪唑、苯并噁唑和苯并噻唑系列化合物的合成方法(图7)。研究者以对甲苯磺酸(PTS)作为催化剂，以邻苯二胺、邻氨基苯酚或邻巯基苯胺与1,3-二羰基化合物作为原料，在温和的反应条件下，高收率地合成了目标产物。

图7 对甲苯磺酸催化反应

Fig.7 PTS-catalyzed reaction

从反应条件和原料角度分析，该反应具有一定的应用优势。其中，以1,3-二羰基化合物作为原料，需经历C-C键断裂的反应过程，故存在区域选择性的限制。

从有机合成方法学研究的角度出发，在未来的发展中，设计更为简单、易得的反应原料，开创新型的反应方式，从而为此类化合物的合成提供新思路、新方法，将是其重要的发展方向；从应用的角度思考，在温和、易操作的反应条件下，开发绿色环保、原子经济性好的合成方法和适用于工艺生产的反应体系，是有机合成工艺化学家们关注的主要方面。

2 分子内缩合反应

近年，随着C-N偶联、C-O偶联和C-H键活化等热门领域的发展，利用分子内的缩合反应，实现苯并噁唑和苯并噻唑的合成，亦涌现出系列相关研究成果。相对于分子间缩合反应，相关研究报道相对较少。

2008年，Shahsavari-Fard 研究组[9]报道了邻羟基苯乙酮肟类化合物的分子内环化反应，高收率(最高达96%)的合成了苯并噁唑类化合物(图8)。

图8 邻羟基苯乙酮肟的分子内重排反应

该反应，在反应量亚磷酰氯二乙酯的存在下，实现了邻羟基苯乙酮肟的分子内重排反应。其中，虽然取得了较高的收率，但反应量有机膦化合物的使用，不符合绿色化学的发展原则。

2008年，Nagasawa等[10]开发了一种C-H键活化的方法，即铜催化酰基芳胺类化合物的分子内C-H键官能化。该反应在氧化剂存在条件下，以高达93%的收率合成了苯并噁唑衍生物(图9)。

图9 酰基芳胺C-H键活化合成苯并噁唑

该方法具有诸多优点，例如原料易于制备、反应体系简单、原子经济性好、收率高等。但该反应需140 ℃的高温才能使得反应顺利进行。

2009年，Punniyamurthy等[11]利用纳米粒子氧化铜作为催化剂，在强碱存在条件下，实现了邻卤代酰基芳胺或邻卤代芳基脒的分子内C-X(X=N，O或S)偶联反应，成功地合成了苯并咪唑、苯并噁唑和苯并噻唑类化合物，获得了高达98%的收率(图10)。

图10 氧化铜纳米粒子催化分子内环化反应

2010年，Liu小组[12]报道了Pd/C催化邻硝基酰基芳胺或邻硝基羧酸酚酯的分子内环化反应，在还原剂存在条件下，以高达99%的收率合成苯并咪唑和苯并噁唑类化合物(图11)。此反应后处理简单，且收率高。但是由于原料分子结构复杂，在合成上的应用受到了一定的限制。

图11 Pd/C催化分子内还原-环化反应

3 结论与展望

苯并噁唑和苯并噻唑类芳香杂环化合物在药物、天然产物和功能分子等的合成中占据着重要的地位。目前，以邻苯二胺、邻氨基苯酚或邻巯基苯胺作为原料，与羰基化合物发生分子间缩合反应，实现此类芳香杂环化合物的制备仍是主导的合成方法；而其它的方法，一般存在原料分子结构特殊、反应温度较高等缺点，限制了其实际应用。

从有机合成方法学研究和有机工艺开发的角度分析，开发原料简单易得、反应条件温和以及后处理简单的合成方法和工艺，是有机化学家们亟待解决的问题。此外，在某些市场需求较大的有机合成中间体的合成方面，如2-氨基苯并噁唑、2-氨基苯并噻唑等，仍有大量的工作需要开展。

[1] Devinder K, Jacob M R, Reynolds M B, et al. Synthesis and evaluation of anticancer benzoxazoles and benzimidazoles related to UK-1[J]. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2002, 10(12):3997-4004.

[2] Davidson J P, Corey E J. First Enantiospecific Total Synthesis of the Antitubercular Marine Natural Product Pseudopteroxazole. Revision of Assigned Stereochemistry[J]. Journal of the American Chemical Society, 2003, 125(44):13486-13489.

[3] Altenhoff G, Glorius F. A Domino Copper-Catalyzed C N and C O Cross-Coupling for the Conversion of Primary Amides into Benzoxazoles[J]. Advanced Synthesis & Catalysis, 2007, 346(13-15):1661-1664.

[4] Blacker A J, Farah M M, Hall M I, et al. ChemInform Abstract: Synthesis of Benzazoles by Hydrogen-Transfer Catalysis[J]. Cheminform, 2009, 11(11):2039-2042.

[5] Wan C, Zhang J, Wang S, et al. ChemInform Abstract: Facile Synthesis of Polysubstituted Oxazoles via A Copper-Catalyzed Tandem Oxidative Cyclization.[J]. Cheminform, 2010, 41(40):2338-2341.

[6] Patil S S, Bobade V D. ChemInform Abstract: Simple and Efficient One-Pot Synthesis of 2-Substituted Benzoxazole and Benzothiazole[J]. Synthetic Communications, 2010, 40(26):206-212.

[7] Mayo M S, Yu X, Zhou X, et al. ChemInform Abstract: Convenient Synthesis of Benzothiazoles and Benzimidazoles Through Broensted Acid Catalyzed Cyclization of 2-Amino Thiophenols/Anilines with β-Diketones[J]. Cheminform, 2014, 45(29):764-767.

[8] Mayo M S, Yu X, Zhou X, et al. Synthesis of Benzoxazoles from 2-Aminophenols and β-Diketones Using a Combined Catalyst of Brnsted Acid and Copper Iodide[J]. Journal of Organic Chemistry, 2014, 79(13):6310-6314.

[9] Sardarian A R, Shahsavari-Fard Z. ChemInform Abstract: Efficient Synthesis of 2-Substituted Benzoxazoles via Beckmann Rearrangement of 2-Hydroxyaryl Ketoximes Using Diethyl Chlorophosphate[J]. Cheminform, 2008, 39(38):1391-1393.

[10]Ueda S, Nagasawa H. ChemInform Abstract: Synthesis of 2-Arylbenzoxazoles by Copper-Catalyzed Intramolecular Oxidative CO Coupling of Benzanilides[J]. Angewandte Chemie, 2008, 47(34):6511-6513.

[11]Saha P, Ramana T,Purkait N,et al. Ligand-free copper-catalyzed synthesis of substituted benzimidazoles, 2-aminobenzimidazoles, 2-aminobenzothiazoles, and benzoxazoles[J]. Journal of Organic Chemistry, 2009, 74(22):8719-8725.

[12]Xing R, Li Y, Liu Q, et al. Facile and Efficient Synthesis of Benzoxazoles and Benzimidazoles: The Application of Hantzsch Ester 1,4-Dihydropyridines in Reductive Cyclization Reactions[J]. Annalen Der Chemie Und Pharmacie, 2011, 42(2010):6627-6632.

Methods for Synthesis of Benzoxazole and Benzothiazole

ZHOUXiao-yu,CHENXia,YANGFa-wang,LIUYi-long,LINGHUKe-mei

(Department of Chemistry and Chemical Engineering, Liupanshui Normal University,Guizhou Liupanshui 553004, China)

Benzoxazole and benzothiazole, which are common and important substructures in pharmaceuticals, pesticides, natural products and biologically active molecules, are widely used in organic synthesis and concerned by many researchers. The synthesis of benzoxazole and benzothiazol by intermolecular condensation reactions and intramolecular condensation reactions currently were described. The deficiencies and shortcomings of the existing synthesis methods were also described. Finally, the research prospects and expectation for the synthesis of benzoxazole and benzothiazole were proposed based on our previous work.

benzoxazole; benzothiazole; synthesis

黔科合LH字[2015]7614号；六盘水师范学院高层次人才科研启动基金(LPSSYKYJJ201501)。

周晓玉(1984-)，男，副教授，主要从事有机合成方法学以及过渡金属催化领域研究。

陈霞(1992-)，女，讲师，主要从事有机合成方法学。

O626.2

A

1001-9677(2016)022-0039-03