细胞自噬机制，不可或缺的细胞质量控制系统

赵书毅

摘 要 从“细胞自噬、细胞自噬的作用、细胞自噬机制的艰难发现”三个层面进行了解读，在把握科学知识中，引领学生感悟科学家的耐心与执着，这对激发和促进学生的学科核心素养的提升定会起到积极作用。

关键词 细胞自噬 质量控制 诺贝尔生理学或医学奖

中图分类号 Q-49 文献标志码 E

文件编号： 1003 - 7586（2016）11 - 0003 - 02

自噬是细胞的一个控制过程，细胞自噬机制是细胞的一个重要机制。因在“细胞自噬机制”方面的发现，日本的大隅良典荣获2016年诺贝尔生理学或医学奖。

1 自噬与细胞自噬

“自噬”一词源于希腊语前缀“auto-”（自我），和另一个希腊语单词“phagein”（吞食）。自噬就是自我吞噬。

细胞自噬是真核生物中对细胞内自身成分降解并回收利用的重要过程。该过程主要是一些损坏的蛋白或细胞器被双层膜结构的自噬小泡包裹后，送入溶酶体（如动物）或液泡（如酵母、植物）中进行降解并得以循环利用。

2 细胞自噬的作用

多种生理过程都与“自噬”相关。如细胞可以通过降解自身的非必需成分来提供营养和能量，也可以降解一些毒性成分以阻止细胞损伤和凋亡。细胞自噬是细胞里的一个质量控制系统，控制着生物体的生理活动，保持着细胞的稳态与平衡。

2.1 自噬，细胞中的清洁作用

自噬把细胞内“坏掉”的一些成分进行“清道夫”式的清除，这是细胞内一些成分和结构更新的正常途径。当细胞质中的蛋白质、脂肪分子形成一片一片的双层膜结构，自噬过程就开始工作了。膜结构会自动卷曲，形成一个具有开口的小球，把周围的细胞质“吞”进去；接着小球的开口逐渐封闭，成为吞噬小体（又称自噬体）；自噬体向溶酶体靠拢并融合，然后把包裹着的分子倒入溶酶体的“消化液”中。经过消化形成的尚可利用的分子碎片，将被送回细胞质循环利用。

2.2 自噬，细胞饥饿时的自救

细胞或者机体在缺乏能量或受到外界伤害的时候，也会在细胞里产生双层膜结构，以包裹自己的一部分细胞质，并运送到溶酶体进行降解。在细胞营养不良时，细胞可通过降解自身非必需成分来提供营养和能量，从而维持基本的生理活动，度过比较困难的时期。

在缺乏食物时，基本的生理活动肯定不会立即停止，而是开始分解体内储存的营养物质。最先被分解的是脂肪细胞，若一直没有食物供应，肌肉细胞最终也会被分解，为基本的生理活动提供能量。

可见，不论细胞的养分是否充足，自噬现象始终处于活跃状态，也就是说，它一直在一点一点地吞噬细胞质，并不断更新细胞质中的各种组分。

2.3 自噬，最原始的免疫

自噬作用中最重要的是自我保护作用，抗衰老、抗损伤。自噬可降解被细胞吞噬进来的外界物质（包括一些死亡的细胞和一些脂类物等），从而对机体起到保护作用。如，被感染之后，自噬能消灭掉入侵的细菌和病毒。细胞也利用自噬来消除受损的蛋白质和细胞器，以阻止其对细胞的损伤。自噬还影响着胚胎的发育和细胞变异。

自噬出现异常时，可能会诱导疾病发生。如神经退行性疾病，就是很多神经元由于蛋白质聚合体累积，使细胞不能正常发生功能或死亡。异常的自噬与帕金森症、Ⅱ型糖尿病和其他一些老年疾病有关。自噬基因突变也可能导致遗传病，而自噬机制被干扰还可能导致癌症。

3 细胞自噬的研究历程与细胞自噬机制的发现

3.1 研究从20世纪50年代持续到90年代

20世纪50年代，科学家观察到一种含有可消化、降解蛋白质、碳水化合物以及脂质的新型细胞器——“溶酶体”。

60年代，科学家陆续在溶酶体内发现许多细胞成分，甚至是细胞器。比利时科学家克里斯蒂安·德·迪夫借助电镜观察到了细胞自噬的现象，揭示了一种可将细胞内容物运输到溶酶体的囊泡。他把这些囊泡称为自噬体，并提出了“自噬”的概念。迪夫因此获得1974年诺贝尔生理学或医学奖。

由于对自噬过程研究非常困难，成果进展相对缓慢。其后，大隅良典公布他的研究结果后，自噬在生理学和医学领域的功能的重要性才被科学界意识到。

3.2 坚定中探寻新突破，执着中开创新成果

酵母内存在一个巨大的液泡，其功能与人以及其他哺乳动物体细胞内的溶酶体相类似。相比人类的细胞，酵母细胞更易研究，特别是在鉴定参与复杂细胞通路的基因上，酵母细胞尤其有用。自1988年起，大隅良典就开始将精力集中在研究囊泡内蛋白质的降解。90年代，大隅良典以酵母为研究人体细胞自噬的模型。

事实上，酵母细胞非常小，其内部的结构在显微镜下很难被识别，也不能确定酵母内是否发生了自噬。大隅良典在不断地实验中，培养了经过改造的、缺乏液泡膜降解酶的酵母。

1992年，大隅良典利用自己所克隆的酵母进行了多次实验。实验发现：酵母遭受饥饿时，吞噬小体（自噬体）开始在液泡内部大量聚集。饥饿的方法激活了细胞的自噬机制；在缺乏营养的情况下，酵母细胞出现了大量的自噬现象。人类首次在酵母中看到自噬现象。

当细胞缺乏养分时，自噬体的活动就会增强，将细胞质中的蛋白质和细胞器（不管其功能正常与否）分解成可利用的养分和能量。若遇到养分不足、缺氧、生长因子缺乏等特殊情况，细胞就会组装更多的自噬体。大隅良典的研究在理解细胞如何重复利用其成分方面提供了一种新范式。

大隅良典还进行了酵母突变株的筛选。在筛选了上千个酵母的突变株后，终于在1993年，他找到了一批和自噬有关的酵母突变体。1994年，通过遗传筛选，大隅良典又发现了导致自噬的第一个基因。随后他对数以千计的酵母菌变异样本进行了核对，发现了与自噬作用有关的蛋白质，鉴定了15个和自噬有关的基因。1998年大隅良典团队成功克隆出了ATG1基因（autophagy related gene）。之后又有30多个ATG基因被人类找到。

突变的酵母中充满了没有被降解的吞噬小体的囊泡（自噬体），不仅证明自噬在酵母中确实存在，而更加重要的是他找到了一种方法，去识别并观察在细胞自噬机制背后起到关键作用的基因。这是一项突破性的进展。不久，基因所编码的蛋白质也从功能层面上被识别，大隅良典明晓了自噬有关的信号通路，阐明了酵母菌体内自噬作用的背后机制。2016年7月份，成功探明了细胞自噬的启动机制，7月11日该成果在《Developmental Cell》上发表。

得益于大隅良典及后来者的贡献，人们已知道，自噬由一连串的蛋白质和蛋白质复合物所控制，每一个都掌管着吞噬小体的萌生或形成的不同阶段。自噬控制着重要的生理功能，与酵母相似的复杂自噬过程也同样存在于人类的细胞内。这对研究人类身体如何适应饥饿和对感染作出反应，对研究癌症和包括帕金森病、阿尔茨海默病在内的神经退行性疾病有重大帮助。

大隅良典的研究更新了关于细胞物质循环的旧有观点，开启了理解自噬作用在许多生理过程中起关键作用的崭新道路。如何控制自噬，对于治疗疾病甚至延缓衰老都具有重大意义。当下，很多研究人员正在针对不同疾病的细胞自噬来研发药物。